Zink

Zink is een spoorelement dat wordt aangetroffen in botten, spieren, lever, nieren en huid. Het reguleert de activiteit van talloze biomoleculen waaronder groeifactoren, transcriptiefactoren en enzymen. Zink is een metaalion dat als cofactor onderdeel uitmaakt van metallo-enzymen. Een dagelijkse toereikende inname van zink is nodig omdat in het menselijk lichaam een gespecialiseerd zink opslagsysteem ontbreekt. Bij verhoogde zinkbehoefte of onvoldoende zinkopname is het extra belangrijk om voldoende zink in te nemen via voeding en voedingssupplementen. Het is niet altijd mogelijk om uit voeding voldoende zink te halen, behalve wanneer specifiek aandacht wordt besteed aan zinkrijke producten en de juiste voedselcombinaties. Typische verschijnselen van een zinktekort in de dagelijkse praktijk zijn: huidaandoeningen, vertraagde groeien ontwikkeling bij kinderen, verminderde vruchtbaarheid, witte vlekken en lijnen op de vingernagels, evenals vermindering van sensorische functies zoals smaak- en reukvermogen, haaruitval. Veel van deze symptomen zijn niet-specifiek en worden vaak in verband gebracht met andere gezondheidsaandoeningen; daarom is een medisch onderzoek nodig om vast te stellen of er sprake is van een zinktekort.

Zink is onderdeel van enzymen en transcriptiefactoren in het lichaam. In enzymen kan zink onderdeel zijn van het katalytisch centrum of voor de structurele integriteit. Daarnaast speelt zink een rol in de signaaloverdracht en de zuurbase-balans. Hieronder worden een aantal functies van zink verder toegelicht.

Onderdeel van enzymen

Het spoorelement is nodig voor de katalytische activiteit van ongeveer 100 enzymen die o.a. een rol spelen in de celstofwisseling [1, 2]. Hierbij kan gedacht worden aan het enzym delta-6-desaturase dat betrokken is bij de vetzuuraanmaak [3]. Vetzuren op hun beurt worden gemodificeerd tot fosfolipiden en als bouwstof aangewend voor celmembranen. Lees meer hierover in onze monografie Omega-3 en omega-6 vetzuren.

Antioxidantfunctie

Zink is onderdeel van de antioxidant superoxide dismutase [4]. Superoxide dismutase is een enzym dat vrije zuurstofradicalen vangt en reageert met water om zuurstof en waterstofperoxide te maken. Het vrije radicaal is dan geneutraliseerd. Waterstofperoxide wordt vervolgens door katalases omgezet in water en zuurstof [5].

Immuunsysteem

Zink speelt een rol in de activiteit en functie van natural killer cellen, T-cellen en lymfocyten binnen het aangeboren immuunsysteem. Zink speelt namelijk een rol in de rijping van T-cellen. Deze rijping wordt deels geregeld door het schildklierhormoon thymuline, een hormoon dat zink als essentiële cofactor heeft. Daarnaast speelt zink in het immuunsysteem een rol in de signaaloverdracht. Onderzoek toont namelijk aan dat stimulatie van leukocyten met een hoge dosis zink een immuunreactie kan uitlokken in sommige soorten leukocyten, in dit geval werkt zink dus als signaalstof [6–9].

DNA

Zink is belangrijk bij het behoud, structuur, replicatie, transcriptie en reparatie van DNA. Zo is de antioxidatieve rol van zink belangrijk om DNA-schade door zuurstofradicalen tegen te gaan. Zink is onderdeel van de chromatine structuur, de manier waarop DNA opgevouwen in de celkern ligt. Zink een rol in meer dan 3000 transcriptiefactoren en zink is onderdeel van enzymen die DNA repareren [10]. Het binden van eiwitten aan specifieke delen van het DNA gebeurt voornamelijk door zogenaamde zinkvingers. Zinkvingers hebben een driedimensionale structuur die precies past op een genetische code en in stand wordt gehouden door een of meerdere zinkatomen [11].

Vruchtbaarheid

Allereerst is zink belangrijk voor de antioxidatieve kwaliteit van sperma voor de instandhouding van onder andere de sperma celmembranen. Zink speelt een rol in de spermatogenese, door onder andere onderdeel uit te maken van enzymen nodig zijn voor de celdeling (mitose en meiose). Daarnaast is zink aanwezig in hoge concentraties in de staart van de zaadcellen waardoor zink dus een rol speelt in de bewegelijkheid van sperma. Tenslotte is zink ook betrokken bij de conceptie en embryonale implantatie [12].

Hormoonhuishouding

De aanmaak van insuline uit preproinsuline is afhankelijk van de aanwezigheid van zink. Zinksignalering zorgt voor secretie van het hormoon glucagon [13, 14]. Daarnaast ondersteunt zink de productie van thyreotropinevrijmakend hormoon, dat van invloed is op de testosteron waarden [12].

Zenuwfuncties

Zink vervult een functie m.b.t. de opslag en afgifte van neurotransmitters en is daarmee belangrijk voor het zenuwstelsel [15]. Zink is een belangrijke regulator van de NMDA-receptor prikkelbaarheid. Het bindt namelijk aan de receptor waardoor de NMDA-receptor wordt gedeactiveerd. Op die manier verhindert zink de afscheiding van neurotransmitters en remt het zenuwimpulsen [16, 17].

Zink kan niet door het lichaam zelf worden aangemaakt en moet dus in een gezonde en gevarieerde voeding voorkomen. Zink wordt niet gemakkelijk opgenomen. Er wordt naar schatting 15% tot 40% zink opgenomen uit het voedsel in het maagdarmkanaal. Zinkopname vindt voornamelijk plaats in het jejunum (nuchtere darm) van de dunne darm [18]. 

Aanvoer van zink

De biologische beschikbaarheid hangt af van de zinkstatus. De absorptie van zink is efficiënter bij lage zinkinnames, waarschijnlijk door een hogere productie van metallothioneïne eiwitten. Deze eiwitten worden gemaakt in de alvleesklier en binden metalen, waardoor ze actief kunnen worden opgenomen [19, 20]. Zinkopname wordt negatief beïnvloed door de aanwezigheid van o.a. andere mineralen zoals koper, ijzer en chroom [21, 22]. Er is dan sprake van competitieve remming. Anti-nutriënten b.v. fytaten, oxalaten, tanninen kunnen de zinkopname ook doen verminderen.

De biologische beschikbaarheid van zink uit granen en plantaardige voedingsmiddelen is lager dan die van dierlijke voedingsmiddelen. Dit komt o.a. door de aanwezigheid van fytaten die aanwezig zijn in de buitenschil van graan en peulvruchten. Volkorengraan, zilvervliesrijst, maïs en peulvruchten zijn dus dubieuze zinkleveranciers vanwege de lage biologische beschikbaarheid van zink. Ook oxalaten aanwezig in bepaalde groenten (rabarber, spinazie, bieten) en tanninen (koffie, thee) hebben deze eigenschap. Een bemoeilijkte zinkopname door aanwezigheid van antinutriënten beperkt zich echter niet alleen tot zink, maar ook tot andere mineralen.

Zink vormt een onoplosbaar zout met bepaalde antinutriënten zoals het fytinezuur, evenals dat met andere tweewaardige metalen het geval is. Ook producten van de Maillardreactie (reactie tussen eiwitten en suikers) kunnen met zink onoplosbare complexen vormen. Door toevoer van veel ongebonden fytinezuur kan de zinkvoorziening in gevaar komen. Bij een vezelrijke voeding moet daarom op eventuele zinktekorten worden gelet.

Bronnen van zink

Zink is een essentieel mineraal dat van nature voorkomt in plantaardige en dierlijke voedingsmiddelen. Eiwitrijk voedsel is over het algemeen een rijke bron van zink. Met name oesters bevatten vergeleken met andere voedingsbronnen veel zink (1000 mg/kg). Andere bronnen rijk aan zink zijn lever, (30-150 mg/kg) rood vlees, (15-25 mg/kg), krab en in mindere mate gevogelte en vis (4-8 mg/kg). Bij consumptie van zeevruchten en schelpdieren, vaker dan 3 maal per week, moet echter rekening worden gehouden met een ongewenste inname van zware metalen.

Andere goede voedselbronnen zijn bonen, (pecan)noten, zaden (zoals pompoenpitten) en bepaalde soorten zeevruchten (zoals kreeft) [2]. In tegenstelling tot melk bevat colostrum veel meer zink 4.4-8 microgram per milliliter [23].

Bij de verfijning (raffinage) van granen gaat tot 80% van het zink verloren, omdat zink vooral aanwezig is in de buitenschil. Groenten en fruit bevatten relatief weinig zink. Anti-nutriënten zoals b.v. fytaten die aanwezig zijn in volkorenbrood, granen, peulvruchten en andere voedingsmiddelen binden aan zink waardoor ze de opname verminderen [24, 25]. De biologische beschikbaarheid van zink uit granen en plantaardige voedingsmiddelen is dus lager dan die van dierlijke voedingsmiddelen [2].

De absorptie van zink door de darm gebeurt zowel actief als passief. Totale absorptie van zink uit de voeding is 15-40%, afhankelijk van de zinkstatus in het lichaam en kan zelfs oplopen tot 92% in zin deficiënte personen. De actieve opname in de borstelzoom gebeurt door de transporteiwitten ZIP4 en ZnT-1. Aan de basolaterale zijde wordt zink de portale circulatie in getransporteerd door actieve transporteurs (ZIP5 en ZIP14) waar het voornamelijk aan albumine gebonden door het lichaam wordt vervoerd) [26, 27]. Naast de specifieke zinkopname zijn er andere transporteiwitten die ook zink opnemen: de tweewaardige (divalente) metalen transporter 1 (DMT-1) [27] en de menselijke koper transporter (hCTR1) [28]. Beide zijn niet specifiek voor de opname van zink maar dragen wel bij aan de totale zinkopname in de darm [28]. Bij hoge zinkconcentraties in de voeding wordt zink ook passief opgenomen door diffusie [27].

De snelheid van opname is afhankelijk van de hoeveelheid transporteiwitten op de borstelzoom. Uitscheiding van zink via de darm wordt gefaciliteerd door het transporteiwit ZnT-5B dat op de borstelzoom aanwezig is en naar behoefte zowel zink kan opnemen als kan uitscheiden [29].

Verdeling

Na zinkopname in de dunne darm wordt zink verspreid/gedistribueerd naar perifere weefsels, waaronder de skeletspieren (60%), het bot (30%), de huid (5%) en andere weefsels (5%) [30]. Een tekort aan zink in de voeding kan een re-distributie van zink in cellen en weefsels veroorzaken. De lever, bot en testes kunnen dan zink verliezen om andere weefsels van zink te voorzien [20]. Symptomen van een zinktekort bij kinderen zijn dan ook typisch zichtbaar in lever-, bot- en testesweefsel. Zo kan een tekort aan zink in bot leiden tot groeiproblemen en bij een zinktekort in de testes kan de pubertijd verlaat optreden. Door homeostatische regulatie van zink in bloedserum corresponderen de zinkniveaus in bloed niet rechtlijnig met de inname [31, 32].

Homeostase

Het lichaam heeft geen gespecialiseerd zinkopslagsysteem maar kan wel een hoeveelheid zink bufferen. De zinkwaarden in weefsels wordt gereguleerd door metallothioneïne, zink transporters en kanalen en een metaal-element-bindende transcriptiefactor (MTF-1). De hoeveelheid zink transporters op het celmembraan gaat omhoog naarmate de hoeveelheid zink in het cytosol daalt, dit is een relatief snelle manier om de cellulaire zinkstatus te regelen [33]. MTF-1 is onderdeel van het mechanisme om zowel de cellulaire zinkniveaus te reguleren als om stress te bestrijden (onder andere door zware metalen). MTF-1 wordt geactiveerd door binding met zink, zware metalen en stressfactoren. Activatie van MTF-1 resulteert onder andere in de aanmaak van zink transporters, metallothioneïne en glutathion [34].

Uitscheiding

Een grote hoeveelheid zink verlaat het lichaam via het maagdarmkanaal, hoewel ongeveer de helft ook weer wordt opgenomen. Homeostase is de regulatie van balans, in de zinkhomeostase speelt heropname een belangrijke rol. Zinkhomeostase omvat de zinkabsorptie en uitscheiding van lichaamseigen zink via de ontlasting, transpiratievocht en urine. Uitgescheiden hoeveelheden zijn een afspiegeling van de inname, opname en de fysiologische zinkbehoefte [18]. Bij een verhoogde lichamelijke behoefte aan zink is de zinkheropname efficiënter. Bij voldoende zinkinname en een goede lichamelijke zinkstatus wordt het overschot aan zink uitgescheiden via de ontlasting. Bij lage zinkinnames wordt minder zink uitgescheiden via de ontlasting [35, 36].

De halfwaardetijd van zink bij de mens is ongeveer 280 dagen [37].

Begin jaren zestig kwamen zinktekorten aan het licht onder een groep jonge mensen in Iran en Egypte. Deze jongeren leefden voornamelijk van plantaardig voedsel en ongegiste broden met een hoge concentratie antinutriënten. Daardoor vertraagde hun groei en seksuele ontwikkeling. Lactovegetariërs en veganisten die veel peulvruchten en noten eten, moeten alert zijn op voldoende zinkinname. De hoeveelheid opneembaar zink kan door de hoge concentratie anti-nutriënten van overwegend plantaardige voeding toch te laag zijn [38]. Een strikt vegetarische voeding bevat dus te weinig opneembaar zink voor het menselijk lichaam.

Lichte tot matige zinkdeficiëntie komt in de praktijk veel voor. Wanneer de zinkbehoefte verhoogd is, bijvoorbeeld bij immuun zwakte, groeispurten, operatie of zwangerschap/lactatie, dan kunnen tekorten snel optreden.

Zinkstatus

Verschillende ziekten kunnen bijdragen aan verhoging van de zinkbehoefte, bijvoorbeeld door verminderde opname, verhoogde uitscheiding of toegenomen verbruik van zink [39–41]. De zinkstatus wordt doorgaans gemeten in het bloedplasma of serum. Deze meting is niet altijd representatief voor de cellulaire zinkstatus en detecteert op individueel niveau alleen meer ernstige zinktekorten. Klinische verschijnselen van een zinktekort kunnen zich voordoen zonder afwijkende laboratoriumwaarden.

De zinkplasmaspiegels blijven vanwege de cellulaire zinkregulatie vaak binnen de referentiewaarden. Ook haaranalyse, doorgaans een betrouwbare methode voor het meten van de mineraalstatus, is geen geschikte methode om de zinkstatus te meten. Vooralsnog kan de beste indruk van de zinkstatus worden verkregen door een analyse van de zinkconcentraties in witte bloedcellen maar een betrouwbare biomarker (gouden standaard) voor het bepalen van de zinkstatus bestaat op dit moment niet [42–44].

Zinktekort

Typische verschijnselen van een zinktekort in de dagelijkse praktijk zijn: huidaandoeningen, vertraagde groeien ontwikkeling bij kinderen, verminderde vruchtbaarheid, witte vlekken en lijnen op de vingernagels, evenals vermindering van sensorische functies zoals smaak- en reukvermogen, haaruitval, maar ook verminderde weerstand, (mentale) lethargie, trage wondgenezing en aften. Deze verschijnselen zijn in zekere zin aspecifiek en kunnen ook samengaan met een of meerdere andere ziektebeelden [43, 45, 46]. Voorbeelden van ziektebeelden die vaak samengaan met een zinktekort zijn infecties, diabetes, depressie en astma [47].

Een zink deficiëntie wordt gekenmerkt door groeivertraging, verlies van eetlust en een verminderde afweerfunctie. In ernstigere gevallen veroorzaakt zinktekort haaruitval, diarree, vertraagde seksuele rijping, impotentie, hypogonadisme bij mannen en oog- en huidletsels [43, 48, 49]. Gewichtsverlies, vertraagde wondgenezing, smaakafwijkingen en mentale lethargie kunnen ook voorkomen [39, 46, 50–53]. Veel van deze symptomen zijn niet-specifiek en worden vaak in verband gebracht met andere gezondheidsaandoeningen; daarom is een medisch onderzoek nodig om vast te stellen of er sprake is van een zinktekort.

Risicofactoren

Risicofactoren voor een zinktekort zijn: hoge inname van bewerkt voedsel (b.v. geraffineerde granen, suikers en verzadigde vetten, en zinkbindende fosfaten uit frisdranken), ontoereikende voeding verwonding, chirurgie, infecties, intensieve sportbeoefening, frequente ejaculatie, hoge inname van koper en langdurige blootstelling aan giftige stoffen (pesticiden). Tevens is gebleken dat kwikresiduen in ons voedsel het zinkmetabolisme verstoren en de zinkbehoefte vergroten. Kwikresiduen worden gevonden in het zoetmiddel HCFS (High Fructose Corn Syrup) dat veel gebruikt wordt in limonade en koek. Vooral zenuwcellen in het zich ontwikkelende brein van kinderen zijn extra gevoelig voor het giftige kwik.

Risicogroepen

Rokers

Rokers hebben een verhoogd risico op een chronisch zinktekort, omdat cadmium uit sigarettenrook een antagonist is van zink [54]. Ook bij alcoholisten wordt vaak een zinktekort geconstateerd [55, 56]. Ongeveer 30% tot 50 % van de mensen die verslaafd zijn aan alcohol hebben een verlaagde zinkstatus. Dit komt doordat ethanol de zinkopname belemmert en zinkuitscheiding verhoogt [57]. Daarnaast is de voedselinname bij de zware alcoholist vaak beperkt en arm aan nutriënten waardoor de zinkopname nog minder kan zijn [2, 58, 59].

Vegetariërs

De zinkinname van vegetariërs en veganisten blijkt niet lager te zijn dan die van niet-vegetariërs. Wél is de zinkbehoefte bij deze groep tot 50% hoger vanwege de lagere biologische beschikbaarheid van zink uit plantaardige voeding (b.v. fytaten in granen en peulvruchten) [60]. Vegetariërs hebben soms wel 50% meer van de dagelijks aanbevolen hoeveelheid zink nodig dan niet-vegetariërs [2].

Ouderen

Onder ouderen is zowel de zinkinname als de zinkabsorptie verminderd en bij hen komt dus eveneens veel zinkdeficiëntie voor. In twee Europese studies had 30-44% van de ouderen (boven 60-65 jaar) een te lage zinkinname [61, 62].

Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven

Zwangere vrouwen, met name degenen die aan het begin van de zwangerschap al een (marginaal) zinktekort hebben, lopen een verhoogd risico op een verder oplopend zinktekort [63]. Daarnaast kan het geven van borstvoeding de maternale zinkstatus negatief beïnvloeden [64]. Net als voor vele andere macro- en micronutriënten geldt dat de zinkbehoefte voor zwangere en lacterende vrouwen is verhoogd [2].

Oudere baby’s die uitsluitend borstvoeding krijgen

Moedermelk levert voldoende zink (2 mg/dag) gedurende de eerste 4 tot 6 maanden. Zuigelingen tussen de 7 en 12 maanden hebben een hogere zinkbehoefte (3 mg/dag) waar via de borstvoeding lang niet altijd aan wordt voldaan [65]. Naast moedermelk moeten zuigelingen in de leeftijd van 7-12 maanden geschikte voedingsmiddelen of zinkformules gebruiken [2]. Sommige kinderen met een lichte tot matige groeistoornis en een zinktekort kunnen gebaat zijn met zinksuppletie [66, 67].

Mensen met maag- en darmklachten en andere ziekten

Maagdarmchirurgie en spijsverteringsstoornissen (zoals colitis ulcerosa, de ziekte van Crohn en het kortedarmsyndroom) kunnen de opname van zink verminderen en het zinkverlies verhogen [68, 69]. Andere aandoeningen die verband houden met een zinktekort zijn onder meer het malabsorptiesyndroom, chronische lever- en nierziekten, sikkelcelziekte, diabetes en maligniteiten [66]. Chronische diarree leidt ook tot overmatig verlies van zink [48].

Zink komt voor in voedingssupplementen, zuigtabletten en in sommige vrij verkrijgbare zelfzorgproducten. Suppletie van zink kan op verschillende manieren: zinkzouten (b.v. zinkoxide, zinksulfaat) en verschillende typen zinkchelaten. Hierbij is zink gebonden aan organische zuren (b.v. zinkcitraat, zink orotaat) of aan aminozuren (b.v. zinkmethionine). Zink komt in supplementen voor in verschillende vormen, zoals zinkgluconaat, zinksulfaat en zinkpicolinaat, maar ook als de aminozuurverbinding zinkmethionine. Het percentage elementair zink per supplement kan variëren.

Gecheleerd zink zoals zink-L-methionine wordt in tegenstelling tot andere zink-preparaten (zinksulfaat, zinkpolyascorbaat) goed opgenomen. Daarnaast gaat zinkmethionine geen verbinding aan met vezelrijke producten die o.a. fytaten, oxalaten en/of tanninen bevatten. Kortom, zinkmethionine verhoogt in sterke mate de biologische beschikbaarheid van zink [70]. Uit in vitro en dierexperimenteel onderzoek blijkt ook dat zinkmethionine sterk antioxidatieve eigenschappen heeft vergeleken met andere zinksuppletievormen zoals zinkoxide, zinksulfaat, zinkgluconaat en zinkpicolinaat [71, 72].

Door de functie van zink als antioxidant heeft het een brede rol in de ondersteuning van de gezondheid. Zowel voor de algemene gezondheid als in specifieke levensfases kan zink belangrijk zijn. De bijzondere levensfases waarin zink een belangrijke rol speelt is bijvoorbeeld tijdens de voortplanting, want zink speelt een rol in de vruchtbaarheid van mannen en vrouwen. Een aantal andere toepassingen van zink zijn:

· Ondersteuning van het immuunsysteem

· Bijdrage aan een normaal zuur-basemetabolisme.

· Ondersteuning van het gezichtsvermogen 

· Ondersteuning bij geestelijke inspanning en activiteit

· Instandhouding van huid, nagels en botten

· Verminderde afweerfunctie

Afweersysteem

Langdurig zinktekort onderdrukt de afweerfunctie [73]. Zelfs geringe zinktekorten verminderen de werking van witte bloedcellen (macrofagen, naturalkillercellen) die deel uitmaken van de aspecifieke afweer [74]. Ook T-cellen behorend tot de specifieke afweer hebben zink nodig t.b.v. rijping en activatie [75]. Uit talloze overzichtsstudies blijkt hoe belangrijk zink is in de strijd tegen infecties door pathogenen. Zink ondersteunt de complexe werking van het afweersysteem. Een lage zinkstatus wordt in verband gebracht met een verlaagde weerstand en dus een verhoogd infectiegevaar. Dit is onder andere aangetoond in klinisch onderzoek bij kinderen in ontwikkelingslanden en bij ouderen [76–78]. Klinisch onderzoek heeft ook aangetoond dat patiënten met auto-immuunziekten vaak een zinktekort hebben [79]. Andere toepassingen van zink die samenhangen met de werking van het afweersysteem zijn verhoogd infectiegevaar, diarree en verkoudheid.

Diarree

Inname van zink vermindert de ernst en duur van acute en chronische diarree bij ondervoede kinderen [80, 81] Uit klinisch onderzoek blijkt dat suppletie met zink het risico op aanhoudende diarree kan verlagen. Andere onderzoeken hebben aangetoond dat suppletie met zink diarree kan voorkomen [82, 83].

Acute diarree bij kinderen in ontwikkelingslanden wordt in verband gebracht met een hoge sterftecijfers onder kinderen in ontwikkelingslanden [84]. Zinktekort verandert de afweerrespons waardoor de gevoeligheid voor infecties, zoals die welke diarree veroorzaken, toeneemt [74]. Uit klinisch onderzoek blijkt dat de ernst en de duur van acute en chronische diarree bij ondervoede kinderen in ontwikkelingslanden minder en korter is na inname van zinksuppletie [80, 81, 85]. De kinderen in deze studies kregen 4 tot 40 mg zink per dag in de vorm van zinkacetaat, zinkgluconaat of zinksulfaat [85]. Gunstige effecten van zinksuppletie m.b.t. diarree bij ondervoede kinderen met een zinktekort in ontwikkelingslanden zijn ook aangetoond in enkele overzichtsstudies [83, 86, 87]. De effecten van zinksuppletie op de diarree bij kinderen met een adequate zinkstatus, zoals de meeste kinderen in Westerse landen, zijn niet duidelijk. De Wereldgezondheidsorganisatie en UNICEF bevelen nu zinksupplementen op korte termijn aan (20 mg zink per dag, of 10 mg voor zuigelingen jonger dan 6 maanden, gedurende 10-14 dagen) om acute kinderdiarree te behandelen [84].

Virale infecties

Het lichaam past zink toe bij de afweer tegen (virale) infecties. Zo toont onderzoek een verhoogde biosynthese aan van metallothioneïne tijdens infecties. Metallothioneïne eiwitten en metaalionen zoals zink spelen een belangrijke rol bij de afweer tegen bacteriën en virussen [88]. Dit onderstreept het belang van zink en een goede nutritionele status.

Zink kan mogelijk ingezet worden ter verkorting van de ernst en de duur van verkoudheidsverschijnselen. De meeste onderzoeken verricht met zink bevattende zuigtabletten tonen aan dat zink vergeleken met placebo de duur en de typische verschijnselen van een verkoudheid (hoesten, neusafscheiding en spierpijn) verminderde [77, 89, 90]. Zink blokkeert de binding en de vermenigvuldiging van het verkoudheidsvirus (rhinovirus) in het neusslijmvlies. Hierbij wordt ook de lokale ontstekingsreactie onderdrukt [91, 92]. Er is echter meer onderzoek nodig om de optimale dosering, zinkformulering en behandelingsduur te bepalen voordat een algemeen advies voor zink bij de behandeling van een verkoudheid kan worden gegeven [93].

SARS-CoV-2 infecties en COVID-19

Bij de reguliere behandeling van SARS-CoV-2 infecties, ofwel COVID-19, wordt gebruik gemaakt van zogenaamde zink-ionoforen. Deze medicijnen remmen de replicatie van RNA-virussen door de concentratie zink in de cellen te verhogen. Zink speelt namelijk een belangrijke rol bij de de eiwitsynthese, cellulaire proliferatie en apoptose. Eiwitsynthese is belangrijk voor de replicatie van de virale mantel en dus voor virale replicatie. Hoge cellulaire zinkconcentraties zijn in staat de (virale) eiwitsynthese te remmen [94].

Celonderzoek toonde tien jaar geleden al aan dat de combinatie van een zink-ionofoor in combinatie met zink een krachtige remmer is van het eerste SARS-corona virus (SARS-CoV-1) [95].

De eerste interventiestudies waarbij zink werd ingezet bij de behandeling van COVID-19 zijn positief. Zo toonde de onderzoeksgroep van Carlucci aan dat COVID-19 patiënten die tijdens verblijf in het ziekenhuis behandeld werden met zink sneller uit het ziekenhuis werden ontslagen en minder vaak aan de beademing hoefden. De patiënten werden behandeld met reguliere medicatie (zink-ionofoor) en gedurende 5 dagen tweemaal daags een hoge dosis zink (50 mg). De conditie van de interventiegroep verslechterde minder vaak waardoor er minder IC opnames waren en was er een lagere mortaliteit in vergelijking met de groep die geen zink gesuppleerd kreeg [96, 97].

Een vergelijkbaar effect werd gevonden door Duitse onderzoekers. In totaal kregen 141 COVID-19 patiënten naast de reguliere behandeling zink suppletie (50 mg dagelijks gedurende 5 dagen). De patiënten in de interventiegroep belanden minder vaak in het ziekenhuis en de sterftecijfers waren lager in vergelijking met de controlegroep [98].

Wondgenezing

Zink is nodig bij de instandhouding van de integriteit van huid- en slijmvliezen [74]. Zink speelt een rol in het stapsgewijze proces van wondgenezing (bloedstolling (coagulatie), herstel van celmembranen, tegengaan van oxidatieve stress, lokale ontstekingen en vorming van littekenweefsel [15]. Onderzoek toont aan dat de ontoereikende wondheling bij patiënten met chronische zweren veroorzaakt kan worden door een verstoorde zinkstofwisseling en een verlaagd zinkgehalte in het bloed [99].

Netvliesveroudering

Uit verschillende klinische onderzoeken blijkt dat zink het verloop van netvlies-veroudering oftewel leeftijdsgebonden maculadegeneratie (age-related macula degeneration (AMD)) mogelijk kan vertragen. Zink komt in hoge concentraties voor in oogstructuren zoals de retina en choroidea [100–102]. Uit een Nederlandse cohortstudie is gebleken dat een hoge inname van zowel zink, bètacaroteen, vitamine C en vitamine E het risico op AMD bij ouderen kan voorkomen [103]. Anderzijds blijkt uit een grootschalige overzichtsstudie dat zink ineffectief is bij het voorkomen van AMD in de beginfase. Tijdens de progressie naar vergevorderde AMD zou zink wél effectief zijn [104]. De klinische AREDS-2 (age related eye disease study-2) heeft aangetoond dat enkele micronutriënten (vitamines C en E, koper, zink, luteïne, zeaxanthine) in hoge doseringen effectief zijn voor bepaalde vormen van AMD [100–102].

Koperstapeling

De ziekte van Wilson is een zeldzame, erfelijke stofwisselingsziekte die gekenmerkt wordt door de ophoping van koper in de lever. Uit verschillende klinische onderzoeken is gebleken dat zink effectief is als monotherapie bij patiënten met neurologische of leversymptomen. Dit geldt ook voor zwangere patiënten en presymptomatische patiënten [105–107].

Acné

Topicaal gebruik van zink kan effectief zijn bij de behandeling van acné via een ontstekingsremmende invloed van zink op witte bloedcellen. Daarnaast kan orale inname van zink helpen bij de behandeling van acné. Verschillende klinische onderzoeken hebben een lager zinkgehalte aangetoond in bloed en huid van mensen met acné. Klinische onderzoeken zijn kleinschalig van opzet, maar bij de meeste blijkt dat zinksuppletie de huid verbeterd. Een studie uit 2001, die 30 milligram zink vergeleek met een dosis van 100 milligram minocycline (acnémedicijn), concludeerde dat zink hielp, maar dat het ongeveer 17 procent minder effectief was dan het medicijn [108]. Er is goed bewijs voor het oraal gebruik van zink voor de behandeling van Hidradenitis suppurativa (HS) een chronische huidaandoening gekenmerkt door terugkerende ontstoken haarzakjes met littekens die wordt gekenmerkt door pijnlijke bulten, acne en abcessen [109].

Acrodermatitis enteropathica

Acrodermatitis enteropathica is een aangeboren aandoening waarbij de darmen geen zink kunnen opnemen. Enkele casestudies beschrijven de positieve effecten van zink bij deze aandoening. Een studie beschrijft de gunstige effecten van zinksulfaat 225 mg in combinatie met interferon gedurende 6 maanden m.b.t. necrolytisch acraal erytheem en hepatitis C [110–112].

Anorexia nervosa

Zinksuppletie kan bijdragen aan gewichtstoename en het verminderen van depressieve klachten bij patiënten met anorexia nervosa [113, 114].

ADHD

Enkele studies suggereren dat een zinktekort vaker voorkomt bij kinderen met Attention Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD). Onderzoek naar de toepassing van zink bij ADHD is vooral verricht in het Midden-Oosten, waar zinktekorten vaker voorkomen dan in Westerse landen. Uit klinisch onderzoek blijkt dat inname van zink in combinatie met gangbare behandeling een lichte verbetering geeft van typische ADHD-symptomen zoals hyperactiviteit, impulsiviteit, en verminderde socialisatie [115–117].

Sikkelcelziekte

Een cross-sectioneel onderzoek suggereert dat 44% van de kinderen met sikkelcelziekte een verlaagde plasma-zinkconcentratie heeft [118], mogelijk als gevolg van een verhoogde behoefte aan voedingsstoffen en/of een slechte voedingsstatus [119]. Zinktekort treft ook ongeveer 60%-70% van de volwassenen met sikkelcelziekte [120]. Een zinktekort ondermijnt de afweerfunctie en vergroot het risico op infecties. Sommige onderzoeken suggereren dat zinksuppletie de pijnaanvallen (b.v. vaso-occlusieve pijn) die bij deze patiënten optreden vermindert. Sommige patiënten hebben baat bij regelmatige zinkinname want het verlicht symptomen, zorgt voor minder infecties en verbetert groei bij kinderen [118–120]. Een overzichtsstudie geeft aan dat het zinkgehalte na zinksuppletie bij deze patiënten omhooggaat, maar dat er geen significante verbeteringen optraden m.b.t hemoglobine en antropometrische metingen [121].

Vruchtbaarheid

Vruchtbaarheid bij mannen wordt beïnvloed door zink. Onvruchtbaarheid wordt in verband gebracht met verlaagde zinkconcentraties in het bloed en zaadvocht. Uit klinisch onderzoek blijkt dat zinksuppletie de spermatogenese verbeterd en de beweeglijkheid van de zaadcellen verhoogd [12, 122–124]. Overmatige zinkinname kan de beweeglijkheid van zaadcellen verminderen [125].

Dementie

Veel ouderen en mensen met dementie en andere psychische aandoeningen blijken vaak een zinktekort te hebben. De rol van zink bij dementie is niet helemaal duidelijk, hoewel verschillende klinische studies aantonen dat zink de cognitieve vermogens verbeterd [126–129].

Depressie

Zinktekort kan leiden tot depressie, verhoogde angst, prikkelbaarheid, emotionele instabiliteit en afwijkend sociaal gedrag. Uit klinische onderzoek blijkt dat een lage zinkinname bijdraagt aan depressieve gevoelens en dat patiënten die lijden aan een depressie een lager zinkgehalte in het serum hebben [130–132].

Diabetes

Een recent grootschalig onderzoek toont aan dat zinksuppletie zinvol is ter preventie en bij de behandeling van diabetes type 2. Zinksuppletie verlaagd o.a. het bloedglucosegehalte in nuchtere toestand, glycohemoglobine en ontstekingsmarker C-reactief eiwit [133].

Uit eerder onderzoek is gebleken dat sommige patiënten met type 2 diabetes een zinktekort hebben, mogelijk als gevolg van een veranderde zink stofwisseling. Onderzoek suggereert dat suppletie met zink het glucose transport binnen de cellen kan verhogen en versterken, mogelijk via een effect op de intracellulaire insuline signalering route [134, 135].

Bij diabetes type 1 en een zinktekort, kan zinksuppletie de lipidenperoxidatie verminderen [136].

Osteoporose

Zink is betrokken bij de botmineralisatie van bot. Dierexperimenteel onderzoek toont aan dat een zinktekort in verband gebracht wordt met abnormale botvorming. Een verhoogd zinkgehalte in bot wordt gerelateerd aan een verhoogde botsterkte. Bij patiënten met osteoporose is het zinkgehalte van urine verhoogd, mogelijk als gevolg van botresorptie. Daarnaast is het zinkgehaltes van het bloed bij deze mensen verlaagd [137–139].

Smaak en reuk

Een zinktekort wordt in verband gebracht met vermindering van sensorische functies zoals smaak- en reukvermogen. Deze verschijnselen zijn aspecifiek en kunnen samengaan met andere ziektebeelden. Zinksuppletie bij smaakverlies door zinkdeficiëntie is niet bewezen effectief, hoewel sommige mensen baat hebben bij zinkinname. Zink bevattende geneesmiddelen dragen bij aan de behandeling van smaakstoornissen als gevolg van een zinktekort. Zinkinname werkt via een neuro-eiwit in op hypothalamus en stimuleert de eetlust. Toediening van zink kan misschien worden gebruikt voor de behandeling van smaakstoornissen [140].

Geen contra-indicaties. Overmatige inname, 100 tot 300 mg/dag, leidt tot vergiftingsverschijnselen (zie veiligheid). Voorzichtigheid is geboden bij mensen met nier- en/of urinewegaandoeningen zoals nierfalen. Overleg met een behandelend arts is raadzaam.

De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid zink voor gezonde mensen is weergegeven in tabel 1.

Het is goed om te streven naar een dagelijkse zinkinname van 15-20 mg (voeding en suppletie). De behoefte aan zink kan verhoogd zijn door psychologische stress, fysiek trauma en/of infecties [47, 141]. Een lage zinkinname via de voeding treft naar schatting 17-31% van de wereldbevolking [142, 143]. In Westerse landen is de kans op een ernstig zinktekort niet groot, hoewel marginale zinktekorten regelmatig voorkomen [135]. De gemiddelde zinkopname uit voeding bedraagt 9.4 mg per dag afhankelijk van leeftijd en voedingsgewoonten [60].

Een verhoogde zinkinname is nodig bij een zinktekort. Dit kan worden bepaald aan de hand van zichtbare tekenen en symptomen van een (marginaal) zinktekort, de geschatte inname van zink uit de voeding en een zinkbepaling in bloedplasma, urine of haar. Bloedtesten zijn echter niet altijd betrouwbaar omdat de uitslag mede wordt bepaald door factoren die niet direct samenhangen met een zinktekort [144]. Ook blijven de zinkplasmaspiegels vanwege de cellulaire zinkregulatie vaak binnen de referentiewaarden. Een betrouwbare biomarker (gouden standaard) voor het bepalen van de zinkstatus bestaat op dit moment niet [42–44].

Therapeutische doseringen

Therapeutische doseringen zink liggen tussen de 15-60 mg elementair zink per dag. Een onderhoudsdosering bedraagt ongeveer 15 mg elementair zink per dag. Voor kinderen moet de dosering worden aangepast, gerelateerd aan het lichaamsgewicht. Een verstoring van het calcium- en kopermetabolisme wordt bij een onderhoudsdosering niet verwacht. Bij een dosering van 100 mg of meer elementair zink dient men alert te zijn op verstoringen in de mineraalhuishouding.

Suppleer altijd een organisch gebonden vorm van zink zoals zinkmethionine. Deze supplementen hebben de beste biologische beschikbaarheid. Zinkmethionine is ten opzichte van andere toe te passen zinkverbindingen beter opneembaar. 

Het is mogelijk om toxische hoeveelheden zink uit voedingssupplementen te halen, maar alleen bij extreem hoge doseringen. Hoge doseringen zink in de vorm van suppletie veroorzaken een kopertekort, misselijkheid en overgeven. Een zinkinname van 50 tot 300 mg per dag vermindert de afweerfunctie, evenals de High Density Lipoprotein (HDL) cholesterolspiegels die een beschermende werking hebben bij het voorkomen van hart- en vaatziekten [2]. Zinksuppletie boven de 50 mg per dag wordt in verband gebracht met een kopertekort. Koper is een cofactor in metallo-enzymen waaronder koper-zink superoxide dismutase dat voorkomt in rode bloedcellen. Superoxide dismutase spelen een rol bij het onschadelijk maken van vrije radicalen. Hoge doseringen zink kunnen nadelig uitwerken op de koperstatus en worden niet aangeraden zonder monitoring en correctie van de koperstatus.

Zinktoxiciteit kan zowel in acute als in chronische vorm voorkomen. Acute schadelijke effecten van een te hoge zinkinname zijn onder andere misselijkheid, braken, verlies van eetlust, buikkrampen, diarree en hoofdpijn [8]. In een casusonderzoek werd melding gemaakt van ernstige misselijkheid en braken binnen 30 minuten na inname van 4 g zinkgluconaat (570 mg elementair zink) [145]. Inname van 150-450 mg zink per dag wordt in verband gebracht met chronische effecten zoals een lage koperstatus, veranderde ijzer functie, verminderde afweerfunctie en verlaagde HDL-lipoproteïnen [146]. Vermindering van een koperhoudend enzym, een marker van de koperstatus, is gemeld bij zelfs een matig hoge zinkinname van ongeveer 60 mg/dag gedurende maximaal 10 weken [8]. De doses zink die in de Age-Related Eye Disease Study AREDS-studie zijn gebruikt (gemiddeld 80 mg zink per dag in de vorm van zinkoxide gedurende 6,3 jaar) zijn in verband gebracht met een significante toename van ziekenhuisopnames voor urogenitale oorzaken, waardoor de mogelijkheid ontstaat dat chronisch hoge zinkopnames een negatief effect hebben op sommige aspecten van de urinefysiologie [147].

Een aanvaardbare vastgestelde bovengrens zink bedraagt 40 mg per dag. Langdurige innames boven de bovengrens verhogen het risico op schadelijke gezondheidseffecten [8]. De bovengrenzen zijn niet van toepassing op personen die zink krijgen voor medische behandeling, maar dergelijke personen moeten onder de zorg van een behandelaar staan die de gezondheid en mineraalstatus zorgvuldig bewaakt/controleert.

Zink wordt door de meeste mensen goed verdragen. Doseringen van 100-150 milligram per dag kunnen misselijkheid en overgeven veroorzaken, met name wanneer het supplement op nuchtere maag wordt ingenomen. Deze verschijnselen treden op bij zinksulfaat (220 mg zinksulfaat = 50 mg elementair zink). Van andere vormen van zink zijn deze verschijnselen onbekend.

Zinksupplementen kunnen mogelijk een interactie aangaan met andere mineralen, enkele geneesmiddelen en de anticonceptiepil.

Interacties met ijzer, koper, cadmium

Anemie ten gevolge van een ijzertekort is een veelvoorkomend probleem onder premenopauzale vrouwen, sommige baby’s en kinderen en vegetariërs. IJzersuppletie, meer dan 25 mg ter verbetering van de ijzerstatus, vermindert de opname van zink [2, 148]. Indien ijzersuppletie noodzakelijk is dan wordt aangeraden dit verspreid over de dag in te nemen [148].

Een hoge zinkinname kan de koperopname verminderen, waardoor soms een kopertekort en bloedarmoede ontstaat [149, 150]. Daarom bevatten sommige zinkbevattende supplementen ook koper.

Cadmium is een antagonist van zink en cadmiumvergiftiging (bijvoorbeeld door roken) heeft een aanzienlijk effect op de zinkstatus. Ook calcium remt de zinkabsorptie. Eiwitten verbeteren de zinkabsorptie [151].

Antimicrobiële middelen

Fluorchinolonen zoals ciprofloxacine en tetracyclinen (achromycine sumycine) gaan in het maagdarmkanaal een interactie aan met zink waardoor de opname van zowel zink als het antibioticum worden geremd [152, 153]. Zinksuppletie verlaagt de hoeveelheid tetracycline die in het bloed wordt opgenomen. Zinksupplementen en tetracyclines moeten daarom minimaal 2 uur van elkaar gescheiden worden ingenomen.

D-penicillamine

Zink kan de opname en werking van D-penicillamine verminderen. D-penicillamine is een goud bevattend geneesmiddelen geclassificeerd als een klassieke reumaremmer [153].

Diuretica

Thiazidediuretica zoals chloortalidon en hydrochloorthiazide kunnen de zinkexcretie met 60% verhogen [154]. Langdurig gebruik van thiazidediuretica kan de hoeveelheid zink op weefselniveau negatief beïnvloedden en maakt het monitoren van de zinkstatus noodzakelijk.

Steroïdhormonen

Vrouwen die de anticonceptiepil slikken, hebben mogelijk een verhoogde zinkbehoefte [155].

Om de verschillende stofwisselingsfuncties te kunnen vervullen, heeft zink een aantal synergisten nodig. De synergisten vitamine A en C zijn noodzakelijk voor de werking van het afweersysteem. De B-vitaminen, chroom en vanadium zijn o.a. nodig voor de glucosehuishouding. Bovendien komt een zinktekort meestal nooit alleen voor; vaak zijn er meerdere nutriënten tekorten in het spel. Hieronder vindt u een aantal voorbeelden van nutriënten die samenwerken met zink.

Selenium & Vitamine D

Voldoende voorraad van zink, selenium en vitamine D is essentieel voor het ondersteunen van het immuunsysteem, de weerstand tegen virale infecties en het verminderen van ontstekingen. Een goede zink, selenium en vitamine D status zou bescherming kunnen bieden tegen SARS-CoV-2 infecties en zou de ernst van de symptomen kunnen verlichten [156].

Koper, ijzer & mangaan

Zink is onderdeel van het antioxidatieve enzym superoxide dismutase. Naast zink bevat superoxide dismutase in het cytosol ook koper. In het superoxide dismutase enzym dat voorkomt in de mitochondria komt mangaan voor naast zink. Het enzym is alleen functioneel als beide mineralen aanwezig zijn. Superoxide dismutase zet vrije zuurstofradicalen om in waterstofperoxide. Waterstofperoxide wordt vervolgens door katalase omgezet in water en zuurstof. Katalase heeft als cofactor het mineraal ijzer [4].

Magnesium

Zink speelt een belangrijke rol bij het behoud, de structuur, de replicatie, de transcriptie en de reparatie van DNA. Zo is zink bijvoorbeeld onderdeel van chromatine die de compacte wikkeling van het DNA bewerkstelligt. Net als zink is magnesium ook onderdeel van chromatine vouwing en de chromosoom versteviging. Daarnaast speelt magnesium onder andere een rol de stabiliteit van het DNA en RNA, DNA-reparatie, replicatie en transcriptie [157, 158].

De rol van zink bij het deactiveren van de NMDA-receptor is ook afhankelijk van magnesium. Alleen als beide mineralen binden met de receptor wordt deze gedeactiveerd. Zink en magnesium verhinderen op die manier de afscheiding van neurotransmitters waardoor ze zenuwimpulsen remmen [16, 17]. Daarnaast lijkt ook koper een rol te spelen in de deactivatie van de NMDA-receptor en neuronale activatie [159].

IJzer & vitamine A

Vaak komt bloedarmoede voor in combinatie met een zinktekort, maar een zinktekort kan ook bloedarmoede veroorzaken. Een van de redenen hiervoor is omdat zink en ijzer in dezelfde voedingsmiddelen voorkomt, een tekort aan het ene mineraal betekent dan al snel een tekort aan het andere mineraal. Daarnaast hebben zink en ijzer een synergistische interactie. Zo zink zorgt bijvoorbeeld voor een betere ijzeropname in de darm. Daarnaast speelt ook vitamine A een belangrijke rol omdat het onder andere de absorptie verhoogd van zowel zink als ijzer [160].

[1]          Sandstead HH. Understanding zinc: recent observations and interpretations. The Journal of laboratory and clinical medicine 1994; 124: 322–327.

[2]          Institute of Medicine (U. S.). Dietary Reference Intakes for Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, and Zinc. Washington (DC): The National Academies Press, 2001.

[3]          Yary T, Voutilainen S, Tuomainen T-P, et al. Omega-6 polyunsaturated fatty acids, serum zinc, delta-5- and delta-6-desaturase activities and incident metabolic syndrome. J Hum Nutr Diet 2017; 30: 506–514.

[4]          Mcdowell L, Wilkinson N, Madison R, et al. Vitamins and minerals functioning as antioxidants with supplementation considerations.

[5]          Bender DA. Nutritional biochemistry of the vitamins. Second edition. Cambridge: Cambridge University Press, 2006. Epub ahead of print 2006. DOI: 10.1017/CBO9780511615191.

[6]          Rink L. Zinc and the immune system. Proc Nutr Soc 2000; 59: 541–552.

[7]          Rink L, Kirchner H. Zinc-altered immune function and cytokine production. The Journal of nutrition 2000; 130: 1407S–11S.

[8]          Solomons NW. Mild human zinc deficiency produces an imbalance between cell-mediated and humoral immunity. Nutr Rev 1998; 56: 27–28.

[9]          Prasad AS. Zinc: an overview. Nutrition (Burbank, Los Angeles County, Calif) 1995; 11: 93–99.

[10]        Ho E. Zinc deficiency, DNA damage and cancer risk. J Nutr Biochem 2004; 15: 572–578.

[11]        Berg JM. Zinc fingers and other metal-binding domains. Elements for interactions between macromolecules. J Biol Chem 1990; 265: 6513–6516.

[12]        Fallah A, Mohammad-Hasani A, Colagar AH. Zinc is an Essential Element for Male Fertility: A Review of Zn Roles in Men’s Health, Germination, Sperm Quality, and Fertilization. J Reprod Infertil 2018; 19: 69–81.

[13]        Emdin SO, Dodson GG, Cutfield JM, et al. Role of zinc in insulin biosynthesis. Some possible zinc-insulin interactions in the pancreatic B-cell. Diabetologia 1980; 19: 174–182.

[14]        Wijesekara N, Chimienti F, Wheeler MB. Zinc, a regulator of islet function and glucose homeostasis. Diabetes, Obesity and Metabolism 2009; 11: 202–214.

[15]        Lin P-H, Sermersheim M, Li H, et al. Zinc in Wound Healing Modulation. Nutrients; 10. Epub ahead of print 24 December 2017. DOI: 10.3390/nu10010016.

[16]        Cull-Candy S, Brickley S, Farrant M. NMDA receptor subunits: diversity, development and disease. Current Opinion in Neurobiology 2001; 11: 327–335.

[17]        Fawcett WJ, Haxby EJ, Male DA. Magnesium: physiology and pharmacology. Br J Anaesth 1999; 83: 302–320.

[18]        Krebs NF. Overview of zinc absorption and excretion in the human gastrointestinal tract. The Journal of nutrition 2000; 130: 1374S–7S.

[19]        Van Wouwe JP, Uijlenbroek JJM. The role of the pancreas in the regulation of zinc status. Biol Trace Elem Res 1994; 42: 143–149.

[20]        King JC, Shames DM, Woodhouse LR. Zinc homeostasis in humans. The Journal of nutrition 2000; 130: 1360S–6S.

[21]        Hahn CJ, Evans GW. Absorption of trace metals in the zinc-deficient rat. Am J Physiol 1975; 228: 1020–1023.

[22]        O’Brien KO, Zavaleta N, Caulfield LE, et al. Prenatal iron supplements impair zinc absorption in pregnant Peruvian women. J Nutr 2000; 130: 2251–2255.

[23]        Schramel P, Lill G, Hasse S, et al. Mineral- and trace element concentrations in human breast milk, placenta, maternal blood, and the blood of the newborn. Biol Trace Elem Res 1988; 16: 67–75.

[24]        Wise A. Phytate and zinc bioavailability. International Journal of Food Sciences and Nutrition 1995; 46: 53–63.

[25]        Sandström B. Bioavailability of zinc. Eur J Clin Nutr 1997; 51 Suppl 1: S17-19.

[26]        Kiela PR, Ghishan FK. Physiology of Intestinal Absorption and Secretion. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2016; 30: 145–159.

[27]        Maares M, Haase H. A Guide to Human Zinc Absorption: General Overview and Recent Advances of In Vitro Intestinal Models. Nutrients 2020; 12: 762.

[28]        Espinoza A, Le Blanc S, Olivares M, et al. Iron, Copper, and Zinc Transport: Inhibition of Divalent Metal Transporter 1 (DMT1) and Human Copper Transporter 1 (hCTR1) by shRNA. Biol Trace Elem Res 2012; 146: 281–286.

[29]        Valentine RA, Jackson KA, Christie GR, et al. ZnT5 variant B is a bidirectional zinc transporter and mediates zinc uptake in human intestinal Caco-2 cells. J Biol Chem 2007; 282: 14389–14393.

[30]        Takagishi T, Hara T, Fukada T. Recent Advances in the Role of SLC39A/ZIP Zinc Transporters In Vivo. Int J Mol Sci; 18. Epub ahead of print 13 December 2017. DOI: 10.3390/ijms18122708.

[31]        Moran VH, Stammers A-L, Medina MW, et al. The Relationship between Zinc Intake and Serum/Plasma Zinc Concentration in Children: A Systematic Review and Dose-Response Meta-Analysis. Nutrients 2012; 4: 841–858.

[32]        Alpers DH. Subclinical micronutrient deficiency: a problem in recognition. Current Opinion in Gastroenterology 2012; 28: 135–138.

[33]        Fukada T, Yamasaki S, Nishida K, et al. Zinc homeostasis and signaling in health and diseases. J Biol Inorg Chem 2011; 16: 1123–1134.

[34]        Lichtlen P, Schaffner W. Putting its fingers on stressful situations: the heavy metal-regulatory transcription factor MTF-1. Bioessays 2001; 23: 1010–1017.

[35]        Ziegler EE, Serfass RE, Nelson SE, et al. Effect of low zinc intake on absorption and excretion of zinc by infants studied with 70Zn as extrinsic tag. J Nutr 1989; 119: 1647–1653.

[36]        Sian L, Mingyan X, Miller LV, et al. Zinc absorption and intestinal losses of endogenous zinc in young Chinese women with marginal zinc intakes. The American Journal of Clinical Nutrition 1996; 63: 348–353.

[37]        Nriagu J. Zinc toxicity in humans.

[38]        Craig WJ. Nutrition Concerns and Health Effects of Vegetarian Diets. Nutrition in Clinical Practice 2010; 25: 613–620.

[39]        Hambidge KM. Mild Zinc Deficiency in Human Subjects. In: Mills CF (ed) Zinc in Human Biology. London: Springer, pp. 281–296.

[40]        Bistrian BR. Modern Nutrition in Health and Disease (Tenth Edition). Critical Care Medicine 2006; 34: 2514.

[41]        Prasad AS, Beck FW, Grabowski SM, et al. Zinc deficiency: changes in cytokine production and T-cell subpopulations in patients with head and neck cancer and in noncancer subjects. Proc Assoc Am Physicians 1997; 109: 68–77.

[42]        Lowe NM, Fekete K, Decsi T. Methods of assessment of zinc status in humans: a systematic review. Am J Clin Nutr 2009; 89: 2040S-2051S.

[43]        Maret W, Sandstead HH. Zinc requirements and the risks and benefits of zinc supplementation. J Trace Elem Med Biol 2006; 20: 3–18.

[44]        Wieringa FT, Dijkhuizen MA, Fiorentino M, et al. Determination of zinc status in humans: which indicator should we use? Nutrients 2015; 7: 3252–3263.

[45]        Haase H, Rink L. Functional significance of zinc-related signaling pathways in immune cells. Annu Rev Nutr 2009; 29: 133–152.

[46]        Clark ML, Kumar P. Kumar and Clark’s Clinical Medicine. 2017.

[47]        Chasapis CT, Loutsidou AC, Spiliopoulou CA, et al. Zinc and human health: an update. Arch Toxicol 2012; 86: 521–534.

[48]        Prasad AS. Zinc deficiency: its characterization and treatment. Met Ions Biol Syst 2004; 41: 103–137.

[49]        Wang LC, Busbey S, Bushey S. Images in clinical medicine. Acquired acrodermatitis enteropathica. N Engl J Med 2005; 352: 1121.

[50]        Heyneman CA. Zinc deficiency and taste disorders. Ann Pharmacother 1996; 30: 186–187.

[51]        Krasovec M, Frenk E. Acrodermatitis Enteropathica Secondary to Crohn’s Disease. DRM 1996; 193: 361–363.

[52]        Ploysangam A, Falciglia GA, Brehm BJ. Effect of marginal zinc deficiency on human growth and development. J Trop Pediatr 1997; 43: 192–198.

[53]        Nishi Y. Zinc and growth. Journal of the American College of Nutrition 1996; 15: 340–344.

[54]        Richter P, Faroon O, Pappas RS. Cadmium and Cadmium/Zinc Ratios and Tobacco-Related Morbidities. IJERPH 2017; 14: 1154.

[55]        McClain CJ, Su LC. Zinc deficiency in the alcoholic: a review. Alcohol Clin Exp Res 1983; 7: 5–10.

[56]        Skalny AV, Skalnaya MG, Grabeklis AR, et al. Zinc deficiency as a mediator of toxic effects of alcohol abuse. Eur J Nutr 2018; 57: 2313–2322.

[57]        Prasad AS. Clinical, endocrinological and biochemical effects of zinc deficiency. Clin Endocrinol Metab 1985; 14: 567–589.

[58]        Menzano E, Carlen PL. Zinc Deficiency and Corticosteroids in the Pathogenesis of Alcoholic Brain Dysfunction—A Review. Alcoholism: Clinical and Experimental Research 1994; 18: 895–901.

[59]        Navarro S, Valderrama R, To-Figueras J, et al. Role of zinc in the process of pancreatic fibrosis in chronic alcoholic pancreatitis. Pancreas 1994; 9: 270–274.

[60]        European Food Safety Authority. Tolerable upper intake levels for vitamins and minerals. European Food Safety Authority, http://search.yahoo.com/search?ei=utf-8&fr=aaplw&p=Opinion+of+the+Scientific+Committee+on+Food+on+the+Tolerable+Upper+Intake+Level+of+Vitamin+B12 (2007).

[61]        Madej D, Borowska K, Bylinowska J, et al. Dietary intakes of iron and zinc assessed in a selected group of the elderly: are they adequate? Rocz Panstw Zakl Hig 2013; 64: 97–104.

[62]        Marcellini F, Giuli C, Papa R, et al. Zinc status, psychological and nutritional assessment in old people recruited in five European countries: Zincage study. Biogerontology 2006; 7: 339–345.

[63]        Caulfield LE, Zavaleta N, Shankar AH, et al. Potential contribution of maternal zinc supplementation during pregnancy to maternal and child survival. The American Journal of Clinical Nutrition 1998; 68: 499S-508S.

[64]        Krebs NF. Zinc supplementation during lactation. The American Journal of Clinical Nutrition 1998; 68: 509S-512S.

[65]        Hambidge KM, Krebs NF. Zinc Deficiency: A Special Challenge. The Journal of Nutrition 2007; 137: 1101–1105.

[66]        Prasad AS. Zinc deficiency. BMJ 2003; 326: 409–410.

[67]        Brown KH, Peerson JM, Allen LH. Effect of zinc supplementation on children’s growth: a meta-analysis of intervention trials. Bibl Nutr Dieta 1998; 76–83.

[68]        Naber TH, van den Hamer CJ, Baadenhuysen H, et al. The value of methods to determine zinc deficiency in patients with Crohn’s disease. Scand J Gastroenterol 1998; 33: 514–523.

[69]        Valberg LS, Flanagan PR, Kertesz A, et al. Zinc absorption in inflammatory bowel disease. Dig Dis Sci 1986; 31: 724–731.

[70]        Rosado J, Muñoz E, López P. Absorption of zinc sulfate, methionine, and polyascorbate in the presence and absence of a plant-based rural mexican diet1. Nutrition Research, http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0271531705807389 (1993).

[71]        Bagchi D, Vuchetich PJ, Bagchi M, et al. Protective effects of zinc salts on TPA-induced hepatic and brain lipid peroxidation, glutathione depletion, DNA damage and peritoneal macrophage activation in mice. Gen Pharmacol 1998; 30: 43–50.

[72]        Bagchi D, Bagchi M, Stohs SJ. Comparative in vitro oxygen radical scavenging ability of zinc methionine and selected zinc salts and antioxidants. Gen Pharmacol 1997; 28: 85–91.

[73]        Shankar AH, Prasad AS. Zinc and immune function: the biological basis of altered resistance to infection. Am J Clin Nutr 1998; 68: 447S-463S.

[74]        Wintergerst ES, Maggini S, Hornig DH. Contribution of selected vitamins and trace elements to immune function. Ann Nutr Metab 2007; 51: 301–323.

[75]        Beck FW, Prasad AS, Kaplan J, et al. Changes in cytokine production and T cell subpopulations in experimentally induced zinc-deficient humans. Am J Physiol 1997; 272: E1002-1007.

[76]        Maywald M, Wessels I, Rink L. Zinc Signals and Immunity. Int J Mol Sci; 18. Epub ahead of print 24 October 2017. DOI: 10.3390/ijms18102222.

[77]        Prasad AS. Zinc in Human Health: Effect of Zinc on Immune Cells. Mol Med 2008; 14: 353–357.

[78]        Black RE. Zinc Deficiency, Infectious Disease and Mortality in the Developing World. The Journal of Nutrition 2003; 133: 1485S-1489S.

[79]        Sanna A, Firinu D, Zavattari P, et al. Zinc Status and Autoimmunity: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients; 10. Epub ahead of print 11 January 2018. DOI: 10.3390/nu10010068.

[80]        Faruque ASG, Mahalanabis D, Haque SS, et al. Double-blind, randomized, controlled trial of zinc or vitamin A supplementation in young children with acute diarrhoea. Acta Paediatrica 1999; 88: 154–160.

[81]        Sazawal S, Black RE, Bhan MK, et al. Zinc Supplementation in Young Children with Acute Diarrhea in India. New England Journal of Medicine 1995; 333: 839–844.

[82]        Penny ME, Peerson JM, Marin RM, et al. Randomized, community-based trial of the effect of zinc supplementation, with and without other micronutrients, on the duration of persistent childhood diarrhea in Lima, Peru. J Pediatr 1999; 135: 208–217.

[83]        Bhutta ZA, Bird SM, Black RE, et al. Therapeutic effects of oral zinc in acute and persistent diarrhea in children in developing countries: pooled analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2000; 72: 1516–1522.

[84]        WHO, Unicef. Clinical management of acute diarrhoea. WHO/UNICEF Joint Statement, https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/68627/WHO_FCH_CAH_04.7.pdf (2004, accessed 8 January 2021).

[85]        Black RE. Therapeutic and preventive effects of zinc on serious childhood infectious diseases in developing countries. Am J Clin Nutr 1998; 68: 476S-479S.

[86]        Lukacik M, Thomas RL, Aranda JV. A meta-analysis of the effects of oral zinc in the treatment of acute and persistent diarrhea. Pediatrics 2008; 121: 326–336.

[87]        Fischer Walker CL, Black RE. Micronutrients and diarrheal disease. Clin Infect Dis 2007; 45 Suppl 1: S73-77.

[88]        Subramanian Vignesh K, Deepe Jr. G. Metallothioneins: Emerging Modulators in Immunity and Infection. IJMS 2017; 18: 2197.

[89]        Turner RB, Cetnarowski WE. Effect of treatment with zinc gluconate or zinc acetate on experimental and natural colds. Clin Infect Dis 2000; 31: 1202–1208.

[90]        Eby GA, Halcomb WW. Ineffectiveness of zinc gluconate nasal spray and zinc orotate lozenges in common-cold treatment: a double-blind, placebo-controlled clinical trial. Altern Ther Health Med 2006; 12: 34–38.

[91]        Hulisz D. Efficacy of zinc against common cold viruses: an overview. J Am Pharm Assoc (2003) 2004; 44: 594–603.

[92]        Caruso TJ, Prober CG, Gwaltney JM. Treatment of naturally acquired common colds with zinc: a structured review. Clin Infect Dis 2007; 45: 569–574.

[93]        Singh M, Das RR. Zinc for the common cold. Cochrane Database Syst Rev; 2015. Epub ahead of print 30 April 2015. DOI: 10.1002/14651858.CD001364.pub5.

[94]        Pal A, Squitti R, Picozza M, et al. Zinc and COVID-19: Basis of Current Clinical Trials. Biol Trace Elem Res. Epub ahead of print 22 October 2020. DOI: 10.1007/s12011-020-02437-9.

[95]        Velthuis AJW te, Worm SHE van den, Sims AC, et al. Zn2+ Inhibits Coronavirus and Arterivirus RNA Polymerase Activity In Vitro and Zinc Ionophores Block the Replication of These Viruses in Cell Culture. PLOS Pathogens 2010; 6: e1001176.

[96]        Carlucci PM, Ahuja T, Petrilli C, et al. Zinc sulfate in combination with a zinc ionophore may improve outcomes in hospitalized COVID-19 patients. J Med Microbiol 2020; 69: 1228–1234.

[97]        Carlucci P, Ahuja T, Petrilli C, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin plus zinc vs hydroxychloroquine and azithromycin alone: outcomes in hospitalized COVID-19 patients. 2020. Epub ahead of print 8 May 2020. DOI: 10.1101/2020.05.02.20080036.

[98]        Derwand R, Scholz M, Zelenko V. COVID-19 outpatients: early risk-stratified treatment with zinc plus low-dose hydroxychloroquine and azithromycin: a retrospective case series study. International Journal of Antimicrobial Agents 2020; 56: 106214.

[99]        Lansdown ABG, Mirastschijski U, Stubbs N, et al. Zinc in wound healing: theoretical, experimental, and clinical aspects. Wound Repair Regen 2007; 15: 2–16.

[100]     Evans J, Lawrenson JG. Antioxidant vitamin and mineral supplements for slowing the progression of age-related macular degeneration. Cochrane database of systematic reviews (Online) 2012; 11: CD000254.

[101]     Evans J, Lawrenson JG. Antioxidant vitamin and mineral supplements for preventing age-related macular degeneration. Cochrane database of systematic reviews (Online) 2012; 6: CD000253.

[102]     Group A-REDSR. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Archives of ophthalmology 2001; 119: 1417.

[103]     van Leeuwen R, Boekhoorn S, Vingerling JR, et al. Dietary intake of antioxidants and risk of age-related macular degeneration. JAMA 2005; 294: 3101–3107.

[104]     Chong EW-T, Wong TY, Kreis AJ, et al. Dietary antioxidants and primary prevention of age related macular degeneration: systematic review and meta-analysis. BMJ 2007; 335: 755.

[105]     Anderson LA, Hakojarvi SL, Boudreaux SK. Zinc acetate treatment in Wilson’s disease. The Annals of pharmacotherapy 1998; 32: 78–87.

[106]     Hoogenraad TU, Van Hattum J, Van den Hamer CJ. Management of Wilson’s disease with zinc sulphate. Experience in a series of 27 patients. J Neurol Sci 1987; 77: 137–146.

[107]     Socha P, Janczyk W, Dhawan A, et al. Wilson’s Disease in Children: A Position Paper by the Hepatology Committee of the European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2018; 66: 334–344.

[108]     Dreno B, Moyse D, Alirezai M, et al. Multicenter Randomized Comparative Double-Blind Controlled Clinical Trial of the Safety and Efficacy of Zinc Gluconate versus Minocycline Hydrochloride in the Treatment of Inflammatory Acne vulgaris. Dermatology 2001; 203: 135–140.

[109]     Brocard A, Knol A-C, Khammari A, et al. Hidradenitis Suppurativa and Zinc: A New Therapeutic Approach. Dermatology 2007; 214: 325–327.

[110]     Oberleas D, Prasad A. Trace Elements in Human Health and Disease. Volume 1. Zinc and Copper. Ann Intern Med 1977; 86: 248–249.

[111]     Maverakis E, Fung MA, Lynch PJ, et al. Acrodermatitis enteropathica and an overview of zinc metabolism. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 116–124.

[112]     Kiechl-Kohlendorfer U, Fink F-M, Steichen-Gersdorf E. Transient symptomatic zinc deficiency in a breast-fed preterm infant. Pediatr Dermatol 2007; 24: 536–540.

[113]     Su JC, Birmingham CL. Zinc supplementation in the treatment of anorexia nervosa. Eat Weight Disord 2002; 7: 20–22.

[114]     Safai-Kuttl S. Oral zinc supplementation in Anorexia Nervosa. Acta Psychiatrica Scandinavica 1990; 82: 14–17.

[115]     Akhondzadeh S, Mohammadi M-R, Khademi M. Zinc sulfate as an adjunct to methylphenidate for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder in children: a double blind and randomized trial [ISRCTN64132371]. BMC Psychiatry 2004; 4: 9.

[116]     Arnold LE, Disilvestro RA, Bozzolo D, et al. Zinc for attention-deficit/hyperactivity disorder: placebo-controlled double-blind pilot trial alone and combined with amphetamine. J Child Adolesc Psychopharmacol 2011; 21: 1–19.

[117]     Toren P, Eldar S, Sela BA, et al. Zinc deficiency in attention-deficit hyperactivity disorder. Biol Psychiatry 1996; 40: 1308–1310.

[118]     Leonard MB, Zemel BS, Kawchak DA, et al. Plasma zinc status, growth, and maturation in children with sickle cell disease. J Pediatr 1998; 132: 467–471.

[119]     Zemel BS, Kawchak DA, Fung EB, et al. Effect of zinc supplementation on growth and body composition in children with sickle cell disease. The American Journal of Clinical Nutrition 2002; 75: 300–307.

[120]     Prasad AS. Zinc deficiency in patients with sickle cell disease. The American Journal of Clinical Nutrition 2002; 75: 181–182.

[121]     Swe KMM, Abas ABL, Bhardwaj A, et al. Zinc supplements for treating thalassaemia and sickle cell disease. Cochrane database of systematic reviews (Online) 2013; 6: CD009415.

[122]     Hunt CD, Johnson PE, Herbel J, et al. Effects of dietary zinc depletion on seminal volume and zinc loss, serum testosterone concentrations, and sperm morphology in young men. Am J Clin Nutr 1992; 56: 148–157.

[123]     Mohan H, Verma J, Singh I, et al. Inter-relationship of zinc levels in serum and semen in oligospermic infertile patients and fertile males. Indian J Pathol Microbiol 1997; 40: 451–455.

[124]     Omu AE, Dashti H, Al-Othman S. Treatment of asthenozoospermia with zinc sulphate: andrological, immunological and obstetric outcome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1998; 79: 179–184.

[125]     Chia S-E, Ong C-N, Chua L-H, et al. Comparison of Zinc Concentrations in Blood and Seminal Plasma and the Various Sperm Parameters Between Fertile and Infertile Men. Journal of Andrology 2000; 21: 53–57.

[126]     Lovell MA, Xie C, Markesbery WR. Protection against amyloid beta peptide toxicity by zinc. Brain Res 1999; 823: 88–95.

[127]     Kawahara M, Tanaka K-I, Kato-Negishi M. Zinc, Carnosine, and Neurodegenerative Diseases. Nutrients; 10. Epub ahead of print 29 January 2018. DOI: 10.3390/nu10020147.

[128]     Nuttall JR, Oteiza PI. Zinc and the aging brain. Genes Nutr 2014; 9: 379.

[129]     Watt NT, Whitehouse IJ, Hooper NM. The Role of Zinc in Alzheimer’s Disease. International Journal of Alzheimer’s Disease 2010; 2011: e971021.

[130]     Wang J, Um P, Dickerman BA, et al. Zinc, Magnesium, Selenium and Depression: A Review of the Evidence, Potential Mechanisms and Implications. Nutrients; 10. Epub ahead of print 9 May 2018. DOI: 10.3390/nu10050584.

[131]     Petrilli MA, Kranz TM, Kleinhaus K, et al. The Emerging Role for Zinc in Depression and Psychosis. Front Pharmacol 2017; 8: 414.

[132]     Maes M, De Vos N, Demedts P, et al. Lower serum zinc in major depression in relation to changes in serum acute phase proteins. J Affect Disord 1999; 56: 189–194.

[133]     Wang X, Wu W, Zheng W, et al. Zinc supplementation improves glycemic control for diabetes prevention and management: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2019; 110: 76–90.

[134]     Fernández-Cao JC, Warthon-Medina M, Hall Moran V, et al. Dietary zinc intake and whole blood zinc concentration in subjects with type 2 diabetes versus healthy subjects: A systematic review, meta-analysis and meta-regression. J Trace Elem Med Biol 2018; 49: 241–251.

[135]     Jayawardena R, Ranasinghe P, Galappatthy P, et al. Effects of zinc supplementation on diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Diabetol Metab Syndr 2012; 4: 13.

[136]     Faure P, Benhamou PY, Perard A, et al. Lipid peroxidation in insulin-dependent diabetic patients with early retina degenerative lesions: effects of an oral zinc supplementation. Eur J Clin Nutr 1995; 49: 282–288.

[137]     Yamaguchi H, Abe S, Takakura N. Potential usefulness of bovine lactoferrrin for adjunctive immunotherapy for mucosal Candida infections. Biometals 2004; 17: 245–248.

[138]     Relea P, Revilla M, Ripoll E, et al. Zinc, biochemical markers of nutrition, and type I osteoporosis. Age Ageing 1995; 24: 303–307.

[139]     Nielsen FH, Milne DB. A moderately high intake compared to a low intake of zinc depresses magnesium balance and alters indices of bone turnover in postmenopausal women. Eur J Clin Nutr 2004; 58: 703–710.

[140]     Yagi T, Asakawa A, Ueda H, et al. The Role of Zinc in the Treatment of Taste Disorders. FNA 2013; 5: 44–51.

[141]     Pizent A, Jurasovic J, Pavlovic M, et al. Serum copper, zinc and selenium levels with regard to psychological stress in men. J Trace Elem Med Biol 1999; 13: 34–39.

[142]     Ezzati M. Comparative Quantification of Health Risks: Sexual and reproductive health. World Health Organization, 2004.

[143]     Wessells KR, Brown KH. Estimating the global prevalence of zinc deficiency: results based on zinc availability in national food supplies and the prevalence of stunting. PLoS ONE 2012; 7: e50568.

[144]     Expert Group on Vitamins and Minerals. Safe intakes of vitamins and minerals: recommendations from the Expert Group on Vitamins and Minerals, https://cot.food.gov.uk/sites/default/files/vitmin2003.pdf (2003, accessed 8 January 2021).

[145]     Lewis MR, Kokan L. Zinc gluconate: acute ingestion. J Toxicol Clin Toxicol 1998; 36: 99–101.

[146]     Hooper PL, Visconti L, Garry PJ, et al. Zinc Lowers High-Density Lipoprotein-Cholesterol Levels. JAMA 1980; 244: 1960–1961.

[147]     Johnson AR, Munoz A, Gottlieb JL, et al. High dose zinc increases hospital admissions due to genitourinary complications. J Urol 2007; 177: 639–643.

[148]     Whittaker P. Iron and zinc interactions in humans. Am J Clin Nutr 1998; 68: 442S-446S.

[149]     Broun ER, Greist A, Tricot G, et al. Excessive zinc ingestion. A reversible cause of sideroblastic anemia and bone marrow depression. JAMA 1990; 264: 1441–1443.

[150]     Willis MS, Monaghan SA, Miller ML, et al. Zinc-induced copper deficiency: a report of three cases initially recognized on bone marrow examination. Am J Clin Pathol 2005; 123: 125–131.

[151]     Lönnerdal B. Dietary factors influencing zinc absorption. The Journal of nutrition 2000; 130: 1378S–83S.

[152]     Lomaestro BM, Bailie GR. Absorption interactions with fluoroquinolones. 1995 update. Drug Saf 1995; 12: 314–333.

[153]     Penttilä O, Hurme H, Neuvonen PJ. Effect of zinc sulphate on the absorption of tetracycline and doxycycline in man. Eur J Clin Pharmacol 1975; 9: 131–134.

[154]     Wester PO. Urinary Zinc Excretion during Treatment with Different Diuretics. Acta Medica Scandinavica 1980; 208: 209–212.

[155]     Palmery M, Saraceno A, Vaiarelli A, et al. Oral contraceptives and changes in nutritional requirements. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2013; 17: 1804–1813.

[156]     Alexander J, Tinkov A, Strand TA, et al. Early Nutritional Interventions with Zinc, Selenium and Vitamin D for Raising Anti-Viral Resistance Against Progressive COVID-19. Nutrients 2020; 12: 2358.

[157]     Ohyama T. New Aspects of Magnesium Function: A Key Regulator in Nucleosome Self-Assembly, Chromatin Folding and Phase Separation. Int J Mol Sci; 20. Epub ahead of print 29 August 2019. DOI: 10.3390/ijms20174232.

[158]     Pasternak K, Kocot J, Horecka A. Biochemistry of magnesium. Journal of Elementology; 15. Epub ahead of print 1 July 2010. DOI: 10.5601/jelem.2010.15.3.601-616.

[159]     Madsen E, Gitlin JD. Copper and iron disorders of the brain. Annu Rev Neurosci 2007; 30: 317–337.

[160]     Graham RD, Knez M, Welch RM. How Much Nutritional Iron Deficiency in Humans Globally Is due to an Underlying Zinc Deficiency? In: Advances in Agronomy. Elsevier, pp. 1–40.