Jiaogulan (Gynostemma pentaphyllum)

Jiaogulan (Gynostemma pentaphyllum, onsterfelijkheidskruid) is een kruidachtige klimplant uit de komkommerfamilie (Cucurbitaceae) die in Zuidoost-China, Japan en Thailand in het wild voorkomt. In de Chinese provincie Guizhou wordt het ook wel het 'kruid der onsterfelijkheid' genoemd, omdat het regelmatig werd geconsumeerd door de oudere inheemse bewoners. In de traditionele Chinese geneeskunde wordt Gynostemma pentaphyllum toegepast in voedsel en supplementen en gebruikt voor de behandeling van verschillende ziekten. Intussen zijn er meer dan 200 verbindingen geïdentificeerd als afgeleide van Gynostemma pentaphyllum. Op basis van hun chemische structuurformule kunnen ze worden onderverdeeld in saponinen, polysachariden, flavonoïden, sterolen, aminozuren en enkele andere essentiële elementen. Tot op heden zijn er meer dan 180 triterpenoïde saponinen van het dammarane type ontdekt, ook wel gypenosides genoemd. De gypenosides lijken sterk op de ginsenosiden van de ginseng en staan bekend om hun adaptogene en antioxidatieve eigenschappen. Ook van de polysachariden, een van de meest voorkomende componenten van de celwand van Gynostemma pentaphyllum zijn extracten gemaakt en gebruikt in onderzoek. Polysachariden dragen eveneens bij aan de geneeskrachtige eigenschappen van de plant. Gynostemma pentaphyllum kan, als thee of extract ingezet worden bij de volgende indicaties: insulineresistentie, diabetes mellitus, obesitas, dyslipidemie, NAFLD, NASH, cardiovasculaire aandoeningen, Alzheimer, Parkinson, Neuritis Optica, Foetaal alcohol syndroom, vermoeidheid, angst en stress, virale infecties en veroudering.

Van de Gynostemma pentaphyllum plant worden de bovengrondse delen zoals de bladeren en stengels gebruikt. De bladeren bevatten een groot aantal gypenosides. Tot op heden zijn er zo’n 180 verschillende gypenosiden geïsoleerd die in verband worden gebracht met tal van gunstige eigenschappen zoals antioxidatieve, hypoglycemische, hypolipidemische en lever beschermende eigenschappen (1). Veel van de gypenosiden zijn identiek aan de ginsenosiden die in Panax-ginseng worden aangetroffen. Uit recent onderzoek blijkt bovendien dat ook andere Gynostemma-soorten gypenosides bevatten: er zijn in totaal 328 gypenosides geïsoleerd en structureel in kaart gebracht (2). De medicinale werking van Gynostemma pentaphyllum wordt voornamelijk toegeschreven aan de aanwezige saponinen die bovendien veelvuldig in studies zijn gebruikt. Gynostemma pentaphyllum bevat echter ook andere bioactieve stoffen waaronder polysachariden, flavonoïden, sterolen, aminozuren en enkele andere essentiële elementen zoals koper, ijzer, zink (3). Polysachariden zitten vooral in de celwand van de plant en zijn in overvloed aanwezig. De laatste 30 jaar is veel onderzoek gericht op het isoleren en zuiveren van de polysachariden door middel van verschillende extractiemethoden (4). In zowel in vitro als in vivo modellen hebben polysacharide extracten gunstige eigenschappen laten zien voor hart, zenuwstelsel en lever (4).

Een van de belangrijkste fysiologische werkingsmechanismen van Gynostemma pentaphyllum  is het activeren van een enzym genaamd AMP-geactiveerd proteïnekinase (AMPK). AMPK reguleert de energiebalans op zowel cellulair als lichaamsniveau. Zo medieert het de metabole effecten van hormonen zoals leptine, ghreline, adiponectine, glucocorticoïden, insuline en cannabinoïden (5). Onder fysiologische omstandigheden wordt AMPK geactiveerd wanneer cellulaire energieniveaus uitgeput geraken als gevolg van te weinig voedingsstoffen, hypoxie of blootstelling aan toxines. AMPK remt dan ATP-consumerende anabole routes, waaronder gluconeogenese en de vetzuur- en cholesterolsynthese. Tegelijkertijd worden katabole routes die ATP produceren, zoals glycolyse, vetzuuroxidatie en glucoseopname, gestimuleerd.

Cellulaire AMPK-activering neemt af met de leeftijd. Daarbij verminderen factoren zoals overvoeding, obesitas en zittend leven bovendien de AMPK-activiteit. Een verminderde AMPK-activiteit kan op zijn beurt leiden tot insulineresistentie en obesitas (6).

Gynostemma pentaphyllum bevat 2 saponinen van het dammarane type (damuline A en damuline B) die beiden AMPK sterk activeren. In een in vitro model bleek dat activering van AMPK door damulines A en B leidt tot verhoogde glucose-opname en verhoogde vetverbranding (8). Het nemen van Gynostemma pentaphyllum extracten is in verband gebracht met een lager triglyceridengehalte en lagere LDL en hogere HDL-waarden in verschillende klinische studies. Het is bekend dat AMPK-activatie kan leiden tot een beter glucose- en lipidenmetabolisme in lever, spieren en andere weefsels die een cruciale rol spelen in de ontwikkeling van obesitas, diabetes type 2 en gerelateerde stofwisselingsstoornissen (9).

Gypenosides kunnen daarnaast direct en via AMPK-activatie invloed uitoefenen op de cardiovasculaire homeostase. AMPK-activatie in vasculaire endotheelcellen leidt tot de productie van stikstofoxide (NO), belangrijk voor een goede endotheel functie (10). Uit dierstudies blijkt ook dat gypenosides uit Gynostemma pentaphyllum direct de NO-productie stimuleren en daarmee mogelijks de vasculaire gezondheid kunnen bevorderen (11) (12).

Gynostemma pentaphyllum blijkt bovendien een direct effect te kunnen uitoefenen op de cellulaire immuunrespons. Uit een in vivo studie met muizen blijkt dat een polysacharide extract van Gynostemma pentaphyllum onder meer fagocytose door macrofagen bevordert, NK cellen en CD4+ T-lymfocyten activeert, de CD4+/CD8* ratio dosis-afhankelijk beïnvloedt en intracellulair glutathion (GSH), een belangrijke antioxidant en vrije radicalen vanger, verhoogt. Gynostemma pentaphyllum vertoont daarmee ook immunomodulerende en antioxidatieve eigenschappen (13).

Ook saponinerijke fracties van Gynostemma pentaphyllum hebben de potentie om immunomodulerend te zijn. Onderzoek laat zien dat ze pro-inflammatoire cytokines remmen en nuclear factor kappa-B (NF-?B) activering, belangrijk in activatie van de immuunrespons bij infectie, kunnen onderdrukken (14) (15). Gypenosides bleken bovendien in staat NF-?B geïnduceerde vorming van osteoclasten (botafbrekende cellen) te remmen, en vormen daarmee een potentieel therapeuticum voor osteoclast-gerelateerde ziekten zoals osteoporose (16).

Als gezegd komt Gynostemma pentaphyllum in het wild voor in Zuidoost-China, Japan en Thailand en wordt daarnaast gekweekt om te worden gebruikt als voedingssupplementen. Gynostemma pentaphyllum bevat actieve bestanddelen die de mens niet zelf kan aanmaken.

Na orale inname van gypenosides uit Gynostemma pentaphyllum worden deze door de epitheelcellen van de darm opgenomen. De biologische beschikbaarheid van de verschillende bestanddelen van Gynostemma pentaphyllum na orale toediening is verschillend per bestanddeel. Zo worden de verschillende soorten flavonoïden en gypenosides allemaal in verschillende mate opgenomen door de darmepitheelcellen (17).

Uit dieronderzoek met ratten bleek dat na toediening van gypenoside (300 mg/kg, i.m.) de verdeling van gypenosides (1 uur na toediening) als volgt was: voornamelijk in de bijnieren, hersenen, hart, lever, milt en longen (15).

Bij Gynostemma pentaphyllum kan niet worden gesproken van een standaard behoefte of tekort. Het kan naar behoefte worden ingezet ter ondersteuning van de gezondheid.

De meeste Gynostemma pentaphyllum-producten zijn gestandaardiseerd op de hoeveelheid gypenosiden of saponinen die ze bevatten. Gynostemma pentaphyllum bevat echter een brede variatie aan gypenosiden wat het standaardiseren moeilijk maakt.

In de Verenigde Staten, China en verschillende andere Aziatische en Europese landen worden momenteel steeds meer Gynostemma pentaphyllum producten gelanceerd, waaronder thee, tabletten, poeders, capsules en orale vloeistoffen. Er zijn bovendien additieven gemaakt voor gebruik in (sport)dranken, cola, bier, koekjes, brood en noedels (4). Thee kan op de gebruikelijke wijze gemaakt worden van verse of gedroogde bladeren.

In Nederland is Gynostemma pentaphyllum verkrijgbaar als thee en als extract. Gypenosides uit Gynostemma pentaphyllum kunnen, net zoals ginsenosides uit de Panaxsoorten, getransformeerd worden door verschillende technieken zoals fermentatie. Fermentatie zorgt ervoor dat de actieve bestanddelen beter opneembaar worden of meer biologisch actief (18,19).

Insulineresistentie en diabetes mellitus

Onderzoek suggereert dat Gynostemma pentaphyllum de bloedglucosespiegel kan laten dalen door de glucose-opname te bevorderen middels translocatie van de glucosetransporters 4 en 1 (GLUT4 en GLUT1) (7,20) en zodoende de insulineproductie kan verhogen (21) en de insulinegevoeligheid kan verbeteren (22). Onder andere de damulines A en B (saponinen) uit Gynostemma pentaphyllum lijken voor dit bloedglucose-verlagende effect verantwoordelijk (8).

Inname van Gynostemma pentaphyllum voor het ontbijt en voor het avondmaal gedurende 12 weken resulteerde in een lagere nuchtere bloedglucosewaarde, lagere HbA1c waarde en minder insulineresistentie in type II diabetes patiënten (23) (22). In beide placebo-gecontroleerde studies werden geen neveneffecten gevonden die konden interfereren met de behandeling van lipidenwaarden, hypoglykemieën, bloeddruk of bijwerkingen.

In een recente studie bij muizen met geïnduceerde type 2 diabetes werden de beschreven effecten van Gynostemma pentaphyllum versterkt door een combinatie te geven van Gynostemma pentaphyllum extract en een witte thee extract en werd de suggestie gewekt dat het anti-diabetische effect geassocieerd is met de AMPK/PI3K route (24). 

Obesitas

In een dierstudie met muizen werd orale toediening van het Gynostemma pentaphyllum extract actiponine (dat grote hoeveelheden damulin A en damulin B bevat) geassocieerd met AMPK-activatie en vermindering van toename in lichaamsgewicht, levergewicht en bloed cholesterolwaarden (25). Door dezelfde onderzoeksgroep werd enkele jaren later eenzelfde effect gevonden bij mensen. Gedurende een 12-weken durende interventie met ofwel actiponine (225 mg tweemaal daags) ofwel placebo, werd het lichaamsgewicht, BMI en andere gerelateerde parameters van obese personen gevolgd. Het bleek dat personen die actiponine hadden ontvangen significant minder buikvet en een lager vetpercentage, gewicht en BMI hadden in vergelijking met de placebogroep zonder veranderingen in voedselinname of leefstijl (26). Het volume en de activiteit van bruin vetweefsel, het type vetweefsel dat zorgt voor warmteproductie en energieproductie, is lager bij obese mensen, terwijl wit vetweefsel, dewelke vooral overtollige energie opslaat, overheerst. Een studie bij muizen liet onlangs zien dat er een belangrijke rol is weggelegd voor activatie van AMPK in het vetweefsel bij het stimuleren van bruin vetweefsel en dus bij energiehomeostase (27). Muizen die geen AMPK in vetweefsel kunnen activeren ontwikkelen sneller insulineresistentie, maar ook niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) (6).

Hyperlipidemie

Verschillende in vitro en dierstudies laten zien dat Gynostemma pentaphyllum het lipidenprofiel kan verbeteren (2,25,28). Uit een studie bij 48 patiënten met hypercholesterolemie naar het effect van verschillende polymorfismen blijkt dat in een deel van de patiënten het gebruiken van Gynostemma pentaphyllum  gedurende 30 dagen een gunstig effect had op totaal cholesterol en nuchtere bloedglucosewaarden. Echter, was dit niet bij iedereen het geval (29).

NAFLD en NASH

NAFLD, ofwel niet-alcoholische leververvetting is het opslaan van vet in de lever waardoor de normale leverfunctie in het gedrang komt. NASH, wat staat voor Non-Alcoholic Steatohepatitis, is een gelijkaardige aandoening maar die tegelijkertijd samengaat met ontsteking in de lever. Zowel NAFLD als NASH kunnen evolueren tot levercirrose en in sommige gevallen tot een hepatocellulair carcinoom (30,31). Recent dieronderzoek heeft aangetoond dat gypenosides de leverfunctie, vetmetabolisme, insulineresistentie en inflammatoire parameters van de lever verbetert in geval van NAFLD (32). Uit een gerandomiseerde klinische studie bij 56 patiënten met NAFLD bleek vervolgens dat na een behandelduur van 4 maanden met 80 ml Gynostemma pentaphyllum extract bovenop een gestandaardiseerd dieet zorgde voor een grotere daling in BMI en minder insulineresistentie vergeleken met de placebogroep (33). Uit een ratmodel blijkt dat Gynostemma pentaphyllum via modulatie van het darmmicrobioom in staat is symptomen van NAFLD te verlichten. Na een behandelduur van 4 weken werden er minder pathologische bacteriën en meer gunstige bacteriën gevonden in het microbioom van de ratten. Bovendien leidde  een behandeling met Gynostemma pentaphyllum  tot verlaging van pro-inflammatoire cytokineproductie, vermindering van insulineresistentie en verbetering van de bloed leverwaarden en een beter lipidenprofiel (34).

Een bepaalde soort gypenosides, te vinden in Gynostemma pentaphyllum, beschermt de lever eveneens tegen niet-alcoholische leverontsteking (NASH) en kan zelfs als therapeuticum worden ingezet (35,36).

Cardiovasculaire aandoeningen

Verschillende in vitro en in vivo studies hebben gunstige effecten laten zien van Gynostemma pentaphyllum op cardiovasculaire parameters. Enkele van deze gunstige effecten zijn het verhinderen van oxidatieve schade, verminderen van inflammatie en verminderen van lipidenaccumulatie in het ontstaansproces van atherosclerose (37). De gypenosides zijn de belangrijkste componenten in het voorkomen van atherosclerose.

Daarnaast blijken gypenosides het hart te beschermen tegen ischemische schade en reperfusieschade in het geval van een acuut myocardiaal infarct (38,39). Ook diabetische cardiomyopathie kan volgens in vitro en in vivo onderzoek vermeden worden met behulp van gypenosides uit Gynostemma pentaphyllum (40).

Vermoeidheid

In een ratmodel had toevoeging van Gynostemma pentaphyllum polysachariden (100, 200, 400 mg/kg/dag) een gunstig effect op fysieke vermoeidheid (37). Ratten konden langer zwemmen en vertoonden hogere hemoglobine en hogere lever en spier glycogeen waarden ten opzichte van de controlegroep. Eenzelfde effect werd gezien bij muizen na behandeling met 3 polysachariden fracties van Gynostemma pentaphyllum (38). In een ratmodel had toevoeging van Gynostemma pentaphyllum polysachariden (100, 200, 400 mg/kg/dag) een gunstig effect op fysieke vermoeidheid (41). Ratten konden langer zwemmen en vertoonden hogere hemoglobine en hogere lever en spier glycogeen waarden ten opzichte van de controle groep. Eenzelfde effect werd gezien bij muizen na behandeling met 3 polysachariden fracties van Gynostemma pentaphyllum (42).

Zenuwstelsel

Gynostemma pentaphyllum kan neuroprotectief werken vanwege zijn antioxidatieve eigenschappen (43). In een dierstudie bij ratten beschermde Gynostemma pentaphyllum cellen van de hippocampus tegen hypoxie en hypoglycemische schade (44).

In een klinische studie bij 72 volwassenen met chronische stress en angst zorgde behandeling met een extract van Gynostemma pentaphyllum (200 mg, tweemaal daags) gedurende 8 weken voor een significante verlaging van angst en stress waarneming in vergelijking met placebo (45).

In vitro onderzoek heeft vervolgens aangetoond dat gypenosides uit Gynostemma pentaphyllyum kunnen worden ingezet ter behandeling van de ziekte van Alzheimer. Gypenosides verminderen namelijk de ontsteking in de hersenen die aan de basis ligt van het ontstaan van Alzheimer (46).

Gypenosides uit Gynostemma pentaphyllum kunnen eveneens de achteruitgang van het geheugen tegengaan bij mensen die lijden aan de ziekte van Parkinson, blijkt uit dierenonderzoek (47). Ook de dyskinesieën die vaak voorkomen bij Parkinsonpatiënten kunnen beter worden na toediening van gypenosides (48).

Gypenosides uit Gynostemma pentaphyllum kunnen ook worden ingezet bij het Foetaal Alcohol Spectrum Disorder (FASD) dewelke sterke mentale retardatie kan veroorzaken. Dierenonderzoek heeft uitgewezen dat gypenosides de neurale stamcellen beschermt van pasgeboren ratten die prenataal werden blootgesteld aan alcohol (49).

Recent dierenonderzoek heeft daarnaast aangetoond dat gypenosides therapeutische kunnen worden ingezet bij Neuritis Optica (NO), een aandoening van de oogzenuw. Gypenosides beschermen de retinale ganglioncellen tegen apoptose als gevolg van oxidatieve schade (50).

Antivirale werking

In een in vivo studie heeft Gynostemma pentaphyllum laten zien effectief te zijn bij gele koorts  (51). Gynostemma pentaphyllum wordt door Babich en collega’s eveneens voorgesteld als mogelijke preventie tegen het coronavirus SARS-CoV-2 (52).

Veroudering

Het ouder worden gaat gepaard met verminderde AMPK activiteit. Er ontstaat bovendien meer oxidatieve schade waardoor de vraag naar herstel- en beschermmechanismen toeneemt. Ook de huid laat veroudering zien. In een muismodel was Gynostemma pentaphyllum in staat de levensduur van huidfibroblasten te verlengen na UV-geïnduceerde oxidatieve schade (53).

In een muismodel kon Gynostemma pentaphyllum spiercel proliferatie stimuleren door middel van het activeren van AMPK (54), waarmee het aan de basis kan staan van behoud van spiermassa, vooral bij ouderen.

Het gebruik van Gynostemma pentaphyllum is niet of te weinig onderzocht bij zwangerschap en borstvoeding. In diermodellen lijkt Gynostemma pentaphyllum schadelijk te zijn voor de ongeboren vrucht. Gelijktijdig gebruik tijdens zwangerschap en lactatie wordt daarom afgeraden (Natural Medicines).

Vermijd gebruik bij auto-immuunziekten, zoals reuma, multipele sclerose (MS) en systemische lupus erythematosus (SLE), vanwege immuunversterkende eigenschappen van Gynostemma pentaphyllum (Natural Medicines).

Staak het gebruik van Gynostemma pentaphyllum 2 weken voorafgaand aan een operatie, vanwege de invloed op de bloedstolling (Natural Medicines).

Voorzichtigheid is geboden bij gebruik door diabetespatiënten die reeds antidiabetica gebruiken. Het monitoren van bloedglucosespiegels is bij deze patiënten belangrijk (Natural Medicines).

Het vergelijken van verschillende doseringen in studies wordt bemoeilijkt door de vele verschillende componenten die Gynostemma pentaphyllum bevat. Standaardisatie op basis van de aanwezigheid van saponinen of polysachariden wordt gedaan, maar er blijven veel verschillende componenten aanwezig in de plant.

In studies waarbij Gynostemma pentaphyllum thee (positief bevonden op saponinen en flavonoiden) werd gebruikt, was de dosering als volgt: 6 g/dag gedurende 3 maanden (23).

Een studie waarbij gebruik werd gemaakt van een Gynostemma pentaphyllum extract (actiponine) gebruikte als dagelijkse dosering: tweemaal 225 mg gedurende 12 weken (26).

Gebaseerd op practice-based evidence (toepassing in de praktijk) adviseren wij therapeutische doseringen Gynostemma pentaphyllum van 100 - 300 mg/dag, waarbij rekening gehouden moet worden met de persoon, indicatie, interacties, etc. Voor het gefermenteerde extract wordt een dagelijkse dosis van 100 mg aanbevolen.

Er is geen informatie beschikbaar over toxiciteit bij de mens.

Dieronderzoek suggereert dat een enkele dosis van 5000 mg/kg van een oraal Gynostemma pentaphyllum extract niet giftig is. Bovendien blijkt orale dagelijkse toediening van 1000 mg/kg (60 mg/kg per dag aan gypenosiden) gedurende 90 dagen niet-toxisch te zijn. In het extract was de concentratie gypenosiden 6% en het gehalte aan saponinen 14,9% (3).

Gynostemma pentaphyllum wordt bij orale inname over het algemeen goed verdragen blijkt uit klinische studies bij patiënten met diabetes of obesitas die Gynostemma pentaphyllum thee of extracten gebruikten gedurende maximaal 12 weken. In enkele gevallen veroorzaakte Gynostemma pentaphyllum bijwerkingen zoals ernstige misselijkheid en een verhoogde stoelgang (Natural Medicines). Er is onvoldoende betrouwbare informatie over het gebruik op langere termijn.

Gynostemma pentaphyllum kan de bloedstolling vertragen. Gelijktijdig gebruik met anticoagulantia of medicijnen die de bloedstolling vertragen, kan de kans op blauwe plekken en bloedingen vergroten. Voorbeelden van medicijnen die de bloedstolling vertragen zijn: aspirine, clopidogrel, diclofenac, ibuprofen, naproxen, dalteparine, enoxaparine, heparine en warfarine. Voorzichtigheid is ook geboden bij gelijktijdig gebruik met kruiden die de bloedplaatjesaggregatie beïnvloeden, zoals kruidnagel, knoflook, ginseng, rode klaver en curcuma (Natural Medicines).

Klinisch onderzoek heeft laten zien dat Gynostemma pentaphyllum de bloedglucosespiegel kan verlagen. Gelijktijdig gebruik met antidiabetica wordt daarom afgeraden, om hypoglykemie te voorkomen. Voorbeelden van antidiabetica zijn: insuline, glimepiride, glyburide, pioglitazon en rosiglitazon. Voorzichtigheid is ook geboden bij gelijktijdig gebruik met kruiden met hypoglycemische effecten, zoals alfaliponzuur, fenegriek, duivelsklauw, knoflook, paardenkastanje, ginseng en psyllium (Natural Medicines).

Gynostemma pentaphyllum versterkt het immuunsysteem. Door deze eigenschap kan Gynostemma pentaphyllum interfereren met medicijnen die het immuunsysteem onderdrukken. Voorbeelden zijn: azathioprine, basiliximab, cyclosporine, daclizumab, OKT3 (monoklonaal antilichaam tegen de CD3-receptor), mycofenolaat, tacrolimus, sirolimus, prednison en corticosteroïden (glucocorticoïden) (Natural Medicines).

Gypenosides uit Gynostemma pentaphyllum vertonen een synergistische werking met het medicijn 5-fluorouracil dat vaak wordt ingezet bij colorectale kanker (55).

Gypenosides vertonen ook een synergistische werking met Fuconazole bij de behandeling van resistente Candida Albicans. Gypenosides vermijden namelijk de vorming van een biofilm door deze schimmel waardoor deze gemakkelijker te behandelen is (56).

Gelet op de antioxidatieve werking en de werking op het energiemetabolisme, is de combinatie met PQQ zeer interessant. Ook andere stoffen die als antioxidant kunnen werken, de mitochondriale functie en het energieniveau verbeteren zijn interessant als combinatie, zoals co-enzym Q10 in de vorm van ubiquinol, vitamine B12 en zink.

1.           Lee HS, Lim S-M, Jung JI, Kim SM, Lee JK, Kim YH, e.a. Gynostemma Pentaphyllum Extract Ameliorates High-Fat Diet-Induced Obesity in C57BL/6N Mice by Upregulating SIRT1. Nutrients. 15 oktober 2019;11(10):2475.

2.           Nguyen-Ngoc H, Quy Ha TK, Yang J-L, Tung Pham HT, Oh WK. Triterpenoids from the genus Gynostemma: Chemistry and pharmacological activities. J Ethnopharmacol. 10 november 2020;113574.

3.           Chiranthanut N, Teekachunhatean S, Panthong A, Khonsung P, Kanjanapothi D, Lertprasertsuk N. Toxicity evaluation of standardized extract of Gynostemma pentaphyllum Makino. J Ethnopharmacol. 26 augustus 2013;149(1):228–34.

4.           Ji X, Shen Y, Guo X. Isolation, Structures, and Bioactivities of the Polysaccharides from Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino: A Review. BioMed Res Int. 2018;2018:6285134.

5.           Lim CT, Kola B, Korbonits M. AMPK as a mediator of hormonal signalling. J Mol Endocrinol. februari 2010;44(2):87–97.

6.           Desjardins EM, Steinberg GR. Emerging Role of AMPK in Brown and Beige Adipose Tissue (BAT): Implications for Obesity, Insulin Resistance, and Type 2 Diabetes. Curr Diab Rep. 17 2018;18(10):80.

7.           Hardie DG. Keeping the home fires burning†: AMP-activated protein kinase. J R Soc Interface [Internet]. januari 2018 [geciteerd 14 december 2020];15(138). Beschikbaar op: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5805978/

8.           Nguyen PH, Gauhar R, Hwang SL, Dao TT, Park DC, Kim JE, e.a. New dammarane-type glucosides as potential activators of AMP-activated protein kinase (AMPK) from Gynostemma pentaphyllum. Bioorg Med Chem. 1 november 2011;19(21):6254–60.

9.           Zhou G, Sebhat IK, Zhang BB. AMPK activators--potential therapeutics for metabolic and other diseases. Acta Physiol Oxf Engl. mei 2009;196(1):175–90.

10.         Donato AJ, Morgan RG, Walker AE, Lesniewski LA. Cellular and molecular biology of aging endothelial cells. J Mol Cell Cardiol. december 2015;89(Pt B):122–35.

11.         Tanner MA, Bu X, Steimle JA, Myers PR. The direct release of nitric oxide by gypenosides derived from the herb Gynostemma pentaphyllum. Nitric Oxide Biol Chem. oktober 1999;3(5):359–65.

12.         Yang C, Zhao Y, Ren D, Yang X. Protective Effect of Saponins-Enriched Fraction of Gynostemma pentaphyllum against High Choline-Induced Vascular Endothelial Dysfunction and Hepatic Damage in Mice. Biol Pharm Bull. 2020;43(3):463–73.

13.         Shang X, Chao Y, Zhang Y, Lu C, Xu C, Niu W. Immunomodulatory and Antioxidant Effects of Polysaccharides from Gynostemma pentaphyllum Makino in Immunosuppressed Mice. Mol Basel Switz. 19 augustus 2016;21(8).

14.         Shen C-Y, Jiang J-G, Shi M-M, Yang H-L, Wei H, Zhu W. Comparison of the Effects and Inhibitory Pathways of the Constituents from Gynostemma pentaphyllum against LPS-Induced Inflammatory Response. J Agric Food Chem. 31 oktober 2018;66(43):11337–46.

15.         Razmovski-Naumovski V, Huang T, Tran V, Li G, Duke C, Roufogalis B. Chemistry and Pharmacology of Gynostemma pentaphyllum. Phytochem Rev. 7 januari 2005;4:197–219.

16.         Han J, Gao W, Su D, Liu Y. Gypenoside inhibits RANKL-induced osteoclastogenesis by regulating NF-?B, AKT, and MAPK signaling pathways. J Cell Biochem. 2018;119(9):7310–8.

17.         Ahmed I, Leach DN, Wohlmuth H, De Voss JJ, Blanchfield JT. Caco-2 Cell Permeability of Flavonoids and Saponins from Gynostemma pentaphyllum: the Immortal Herb. ACS Omega. 20 augustus 2020;5(34):21561–9.

18.         Zheng M, Xu F, Li Y, Xi X, Cui X, Han C, e.a. Study on Transformation of Ginsenosides in Different Methods. BioMed Res Int [Internet]. 2017 [geciteerd 21 december 2020];2017. Beschikbaar op: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5745656/

19.         Piao XM, Huo Y, Kang JP, Mathiyalagan R, Zhang H, Yang DU, e.a. Diversity of Ginsenoside Profiles Produced by Various Processing Technologies. Molecules [Internet]. 24 september 2020 [geciteerd 21 december 2020];25(19). Beschikbaar op: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7582514/

20.         Wang J, Ha TKQ, Shi Y-P, Oh WK, Yang J-L. Hypoglycemic triterpenes from Gynostemma pentaphyllum. Phytochemistry. november 2018;155:171–81.

21.         Hamid K, Alqahtani A, Kim M-S, Cho J-L, Cui PH, Li CG, e.a. Tetracyclic triterpenoids in herbal medicines and their activities in diabetes and its complications. Curr Top Med Chem. 2015;15(23):2406–30.

22.         Huyen VTT, Phan DV, Thang P, Hoa NK, Ostenson CG. Gynostemma pentaphyllum Tea Improves Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetic Patients. J Nutr Metab. 2013;2013:765383.

23.         Huyen VTT, Phan DV, Thang P, Hoa NK, Ostenson CG. Antidiabetic effect of Gynostemma pentaphyllum tea in randomly assigned type 2 diabetic patients. Horm Metab Res Horm Stoffwechselforschung Horm Metab. mei 2010;42(5):353–7.

24.         Xia X, Xu J, Wang X, Wang H, Lin Z, Shao K, e.a. Jiaogulan tea (Gpostemma pentaphyllum) potentiates the antidiabetic effect of white tea via the AMPK and PI3K pathways in C57BL/6 mice. Food Funct. 26 mei 2020;11(5):4339–55.

25.         Gauhar R, Hwang S-L, Jeong S-S, Kim J-E, Song H, Park DC, e.a. Heat-processed Gynostemma pentaphyllum extract improves obesity in ob/ob mice by activating AMP-activated protein kinase. Biotechnol Lett. september 2012;34(9):1607–16.

26.         Park S-H, Huh T-L, Kim S-Y, Oh M-R, Pichiah PBT, Chae S-W, e.a. Antiobesity effect of Gynostemma pentaphyllum extract (actiponin): A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Obesity. januari 2014;22(1):63–71.

27.         Wu L, Zhang L, Li B, Jiang H, Duan Y, Xie Z, e.a. AMP-Activated Protein Kinase (AMPK) Regulates Energy Metabolism through Modulating Thermogenesis in Adipose Tissue. Front Physiol. 2018;9:122.

28.         Yin M, Zhang J, Wang L, Li F, Li Z, Xiang W, e.a. Ten New Dammarane-Type Saponins with Hypolipidemia Activity from a Functional Herbal Tea-Gynostemma pentaphyllum. Mol Basel Switz. 15 augustus 2020;25(16).

29.         Jeenduang N, Sangkaew B, Chantaracha P, Chanchareonsri S, Plyduang T, Thitdee W, e.a. APOE and CETP TaqIB polymorphisms influence metabolic responses to Hibiscus sabdariffa L. and Gynostemma pentaphyllum Makino tea consumption in hypercholesterolemic subjects. Asia Pac J Clin Nutr. maart 2017;26(2):368–78.

30.         Pais R, Charlotte F, Fedchuk L, Bedossa P, Lebray P, Poynard T, e.a. A systematic review of follow-up biopsies reveals disease progression in patients with non-alcoholic fatty liver. J Hepatol. september 2013;59(3):550–6.

31.         Wong VW-S, Wong GL-H, Choi PC-L, Chan AW-H, Li MK-P, Chan H-Y, e.a. Disease progression of non-alcoholic fatty liver disease: a prospective study with paired liver biopsies at 3 years. Gut. juli 2010;59(7):969–74.

32.         Shen S, Wang K, Zhi Y, Shen W, Huang L. Gypenosides improves nonalcoholic fatty liver disease induced by high-fat diet induced through regulating LPS/TLR4 signaling pathway. Cell Cycle Georget Tex. november 2020;19(22):3042–53.

33.         Chou S-C, Chen K-W, Hwang J-S, Lu W-T, Chu Y-Y, Lin J-D, e.a. The add-on effects of Gynostemma pentaphyllum on nonalcoholic fatty liver disease. Altern Ther Health Med. juni 2006;12(3):34–9.

34.         Shen S-H, Zhong T-Y, Peng C, Fang J, Lv B. Structural modulation of gut microbiota during alleviation of non-alcoholic fatty liver disease with Gynostemma pentaphyllum in rats. BMC Complement Med Ther. 5 februari 2020;20(1):34.

35.         Lee JH, Oh JY, Kim SH, Oh IJ, Lee Y, Lee KW, e.a. Pharmaceutical Efficacy of Gypenoside LXXV on Non-Alcoholic Steatohepatitis (NASH). Biomolecules [Internet]. 8 oktober 2020 [geciteerd 21 december 2020];10(10). Beschikbaar op: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7599508/

36.         Li H, Xi Y, Xin X, Tian H, Hu Y. Gypenosides regulate farnesoid X receptor-mediated bile acid and lipid metabolism in a mouse model of non-alcoholic steatohepatitis. Nutr Metab. 2020;17:34.

37.         Shaito A, Thuan DTB, Phu HT, Nguyen THD, Hasan H, Halabi S, e.a. Herbal Medicine for Cardiovascular Diseases: Efficacy, Mechanisms, and Safety. Front Pharmacol. 7 april 2020;11:422.

38.         Yu H, Guan Q, Guo L, Zhang H, Pang X, Cheng Y, e.a. Gypenosides alleviate myocardial ischemia-reperfusion injury via attenuation of oxidative stress and preservation of mitochondrial function in rat heart. Cell Stress Chaperones. mei 2016;21(3):429–37.

39.         Yu H, Shi L, Qi G, Zhao S, Gao Y, Li Y. Gypenoside Protects Cardiomyocytes against Ischemia-Reperfusion Injury via the Inhibition of Mitogen-Activated Protein Kinase Mediated Nuclear Factor Kappa B Pathway In Vitro and In Vivo. Front Pharmacol [Internet]. 1 juni 2016 [geciteerd 21 december 2020];7. Beschikbaar op: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4887463/

40.         Zhang H, Chen X, Zong B, Yuan H, Wang Z, Wei Y, e.a. Gypenosides improve diabetic cardiomyopathy by inhibiting ROS-mediated NLRP3 inflammasome activation. J Cell Mol Med. september 2018;22(9):4437–48.

41.         Lin-Na S, Yong-Xiu S. Effects of polysaccharides from Gynostemma pentaphyllum (Thunb.), Makino on physical fatigue. Afr J Tradit Complement Altern Med AJTCAM. 2014;11(3):112–7.

42.         Chi A, Tang L, Zhang J, Zhang K. Chemical composition of three polysaccharides from Gynostemma pentaphyllum and their antioxidant activity in skeletal muscle of exercised mice. Int J Sport Nutr Exerc Metab. december 2012;22(6):479–85.

43.         Wang P, Niu L, Guo X-D, Gao L, Li W-X, Jia D, e.a. Gypenosides protects dopaminergic neurons in primary culture against MPP(+)-induced oxidative injury. Brain Res Bull. 30 oktober 2010;83(5):266–71.

44.         Schild L, Cotte T, Keilhoff G, Brödemann R. Preconditioning of brain slices against hypoxia induced injury by a Gynostemma pentaphyllum extract--stimulation of anti-oxidative enzyme expression. Phytomedicine Int J Phytother Phytopharm. 15 juni 2012;19(8–9):812–8.

45.         Choi E-K, Won YH, Kim S-Y, Noh S-O, Park S-H, Jung S-J, e.a. Supplementation with extract of Gynostemma pentaphyllum leaves reduces anxiety in healthy subjects with chronic psychological stress: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Phytomedicine Int J Phytother Phytopharm. januari 2019;52:198–205.

46.         Cai H, Liang Q, Ge G. Gypenoside Attenuates ß Amyloid-Induced Inflammation in N9 Microglial Cells via SOCS1 Signaling. Neural Plast [Internet]. 2016 [geciteerd 21 december 2020];2016. Beschikbaar op: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4861811/

47.         Zhao TT, Kim KS, Shin KS, Park HJ, Kim HJ, Lee KE, e.a. Gypenosides ameliorate memory deficits in MPTP-lesioned mouse model of Parkinson’s disease treated with L-DOPA. BMC Complement Altern Med [Internet]. 6 september 2017 [geciteerd 21 december 2020];17. Beschikbaar op: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5585899/

48.         Shin KS, Zhao TT, Park KH, Park HJ, Hwang BY, Lee CK, e.a. Gypenosides attenuate the development of L-DOPA-induced dyskinesia in 6-hydroxydopamine-lesioned rat model of Parkinson’s disease. BMC Neurosci [Internet]. 21 april 2015 [geciteerd 21 december 2020];16. Beschikbaar op: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4431176/

49.         Dong L, Yang K-Q, Fu W-Y, Shang Z-H, Zhang Q-Y, Jing F-M, e.a. Gypenosides Protected the Neural Stem Cells in the Subventricular Zone of Neonatal Rats that Were Prenatally Exposed to Ethanol. Int J Mol Sci. 28 november 2014;15(12):21967–79.

50.         Zhang H-K, Ye Y, Li K-J, Zhao Z, He J-F. Gypenosides Prevent H2O2-Induced Retinal Ganglion Cell Apoptosis by Concurrently Suppressing the Neuronal Oxidative Stress and Inflammatory Response. J Mol Neurosci. 2020;70(4):618–30.

51.         Okoye E, Ezeifeka GO, Esimone CO. The antiviral activity of Gynostemma pentaphyllum against yellow fever virus. Aust J Herb Med. 1 januari 2012;24:128–34.

52.         Babich O, Sukhikh S, Prosekov A, Asyakina L, Ivanova S. Medicinal Plants to Strengthen Immunity during a Pandemic. Pharmaceuticals [Internet]. 15 oktober 2020 [geciteerd 21 december 2020];13(10). Beschikbaar op: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7602650/

53.         Lobo SN, Qi YQ, Liu QZ. The Effect of Gynostemma pentaphyllum Extract on Mouse Dermal Fibroblasts. ISRN Dermatol. 2014;2014:202876.

54.         Ha TKQ, Pham HTT, Cho HM, Tran VO, Yang J-L, Jung D-W, e.a. 12,23-Dione dammarane triterpenes from Gynostemma longipes and their muscle cell proliferation activities via activation of the AMPK pathway. Sci Rep. 4 februari 2019;9(1):1186.

55.         Kong L, Wang X, Zhang K, Yuan W, Yang Q, Fan J, e.a. Gypenosides Synergistically Enhances the Anti-Tumor Effect of 5-Fluorouracil on Colorectal Cancer In Vitro and In Vivo: A Role for Oxidative Stress-Mediated DNA Damage and p53 Activation. PLoS ONE [Internet]. 14 september 2015 [geciteerd 21 december 2020];10(9). Beschikbaar op: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4569363/

56.         Liu Y, Ren H, Wang D, Zhang M, Sun S, Zhao Y. The synergistic antifungal effects of gypenosides combined with fluconazole against resistant Candida albicans via inhibiting the drug efflux and biofilm formation. Biomed Pharmacother Biomedecine Pharmacother. oktober 2020;130:110580.

57. Natural Medicines. Jiaogulan/Professional handout.  https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/databases/food,-herbs-supplements/professional.aspx?productid=265