Vitamine B12

Vitamine B12, of cobalamine, is een wateroplosbaar en essentieel vitamine dat we via dierlijke producten binnenkrijgen. In de voeding is vitamine B12 gebonden aan eiwitten. De opname van vitamine B12 verloopt complex en vereist onder andere de aanwezigheid van een glycoproteïne dat in de maag wordt gemaakt: intrinsieke factor (IF).  De biologisch actieve vormen van vitamine B12 zijn methylcobalamine en adenosylcobalamine, die respectievelijk in het cytoplasma en de mitochondriën van de cel voorkomen. Methylcobalamine doneert methylgroepen en daarmee is vitamine B12, samen met folaat en vitamine B6, goed voor het homocysteïnemetabolisme. Vitamine B12 draagt ook bij aan een normale celdeling, normale werking van het zenuwstelsel, de psychologische functie, de normale vorming van rode bloedcellen, de werking van het immuunsysteem en de vermindering van vermoeidheid. Vitamine B12 bevordert bovendien de energiestofwisseling. Tekorten komen voor en kunnen het gevolg zijn van onvoldoende inname, inadequate omzetting of malabsorptie. De meest kenmerkende klachten zijn hematologisch en neurologisch van aard. Extra vitamine B12 wordt geadviseerd voor risicogroepen, zoals ouderen, vegetariërs en veganisten, zwangere vrouwen, mensen die veel alcohol drinken of met malabsorptiesyndromen en kan bovendien ingezet worden bij de volgende aandoeningen: chronische atrofische auto-immuun gastritis (pernicieuze anemie), atrofische gastritis, gastrectomie, bariatrische chirurgie, bacteriële overgroei in de dunne darm (SIBO), ziekte van Crohn, coeliakie, cardiovasculaire aandoeningen, diabetes, cognitieve achteruitgang, depressie, dementie, autisme spectrum stoornissen en chronisch vermoeidheidssyndroom en fibromyalgie. Ook het gebruik van medicatie zoals metformine en maagzuurremmers beïnvloeden de vitamine B12 status aanzienlijk.

Van alle vitamines heeft vitamine B12, ofwel cobalamine, de grootste en meest ingewikkelde molecuulstructuur. Het bestaat uit een zogeheten corrine-ring waar een kobalt-ion aan vast zit. Vitamine B12 komt in verschillende vormen voor, afhankelijk van de restgroep die is gekoppeld aan het kobalt-ion: methyl-, adenosyl-, hydroxo- en cyanocobalamine. Methylcobalamine en adenosylcobalamine zijn de fysiologisch actieve vormen van vitamine B12.  

Adenosylcobalamine bevindt zich in het lichaam vooral in de mitochondriën, waar het betrokken is als cofactor bij de omzetting van het enzym methylmalonyl-CoA naar succinyl-CoA. Succinyl-CoA is een belangrijk intermediair enzym in de cascade van de citroenzuurcyclus. Het is daarmee belangrijk voor de stofwisseling van vetzuren en eiwitten en speelt, samen met andere B-vitaminen, een essentiële rol in de energiehuishouding [1]. Ook is het betrokken bij hemoglobine synthese en dus zuurstoftransport door het lichaam. In het geval van een vitamine B12 tekort kan het substraat van deze vitamine B12 afhankelijke reactie, methylmalonzuur (MMA), accumuleren [2].

Methylcobalamine is voornamelijk aanwezig in het cytoplasma van een cel, waar het functioneert als  methylgroepdonor. Het draagt bij aan de remethylering van homocysteïne naar methionine en zorgt samen met folaat en vitamine B6 voor de normalisatie van het homocysteïnegehalte overal in het lichaam. Een verhoogd homocysteïnegehalte gaat gepaard met een verhoogd risico op chronische ziekten zoals hart- en vaatziekten [3]. Methionine is op zijn beurt noodzakelijk voor de vorming van S-adenosylmethionine (SAMe) dat als primaire methyldonor van belang is voor de synthese van DNA, RNA, myeline, creatine, neurotransmitters (zoals dopamine, serotonine, acetylcholine, epinefrine) membraanfosfolipiden en de methylering van eiwitten. Door de betrokkenheid bij de aanmaak van neurotransmitters en de vorming van de myelineschede van zenuwcellen is methylcobalamine uitermate belangrijk voor het functioneren van de hersenen, het ruggenmerg en zenuwen [4]. Daarnaast zijn methylgroepen ook nodig voor bijvoorbeeld het methyleren van DNA voor genexpressie, het methyleren van membraanfosfolipiden voor flexibele celmembranen en het methyleren van DNA voor cellulaire herstelprocessen [5].

Ook is vitamine B12 een antioxidant en ondersteunt daarmee de normale afweer van het lichaam [6]. 

Vitamine B12 wordt gesynthetiseerd door bacteriën. In de voeding komt het vrijwel alleen in dierlijke producten voor, omdat het wordt gemaakt door bepaalde bacteriën in het maagdarmstelsel van dieren. Dierlijke producten, zoals (orgaan)vlees, vis en schelpdieren en in mindere mate eieren en zuivel vormen de belangrijkste bron van vitamine B12 in zijn actieve vormen methylcobalamine en adenosylcobalamine. Sommige plantaardige voedingsmiddelen, waaronder gefermenteerde producten (zoals tempeh) en microalgen (zoals in nori), bevatten soms vitamine B12, maar aangenomen wordt dat dit vooral afkomstig is van bacteriën die in het product zijn gekomen [7]. Planten en schimmels hebben zelf geen vitamine B12 nodig om te overleven. 

Ook bacteriën in het maagdarmstelsel van de mens kunnen vitamine B12 produceren. In het colon is de productie het grootst, maar de dikke darmwand laat cobalamine vrijwel niet door. Daarom is de mens vooral afhankelijk van vitamine B12 in de voeding [8].

Evolutionaire kijk op vitamine B12-productie

Alle vitamine B12 die we zelf produceren in de dikke darm scheiden we elke dag weer uit. Een hypothese is dat we vroeger zelfvoorzienend waren, maar opname van vitamine B12 in de dunne darm de overhand nam toen het vitamine B12 aanbod in de voeding toenam door de jacht op dieren. Vitamine B12 is de enige essentiële voedingsstof die we uitsluitend uit dierlijke producten kunnen halen [9]. Veganisten en vegetariërs vormen daarom een belangrijke risicogroep [10].  

Vitamine B12 is een wateroplosbaar, essentieel vitamine. In de voeding is vitamine B12 gebonden aan eiwitten. Een kleine fractie wordt via slijmvliezen in de mond opgenomen, maar de meest bepalende opnamestap vindt plaats in de maag. In de maag wordt het vitamine B12 losgekoppeld van de voedingseiwitten door enzymen in het maagzuur en tijdelijk gekoppeld aan het eiwit haptocorrine, dat het zuurgevoelige vitamine B12 beschermt terwijl het door de maag beweegt. Mensen die langdurig maagzuurremmers zoals protonpompremmers gebruiken, lopen daardoor een verhoogd risico op vitamine B12 tekorten [11]. In de dunne darm wordt vitamine B12 vervolgens losgemaakt van het haptocorrine eiwit en gebonden aan intrinsieke factor (IF), een glycoproteïne dat door de pariëtale cellen van de maagwand wordt geproduceerd en het vitamine beschermt tegen afbraak. Het vitamine B12-IF complex wordt via een actief, receptor-gemedieerd transportmechanisme (endocytose) in het laatste deel van het ileum opgenomen. Bij ouderen maakt de maagwand minder IF aan, waardoor zij een risicogroep vormen voor vitamine B12-gebrek [5].

Actieve opname van vitamine B12 is zeer efficiënt, mits het gebonden is aan IF. Het lichaam is in staat tussen de 40% en 50% van de vitamine B12 uit voeding op te nemen [12]. Het absorptiepercentage neemt af bij toenemende inname, als gevolg van verzadiging van de specifieke receptoren in het ileum. In hogere dosering kan vitamine B12 via passieve diffusie worden opgenomen over de gehele lengte van het maagdarmkanaal, maar dit is veel minder efficiënt.

In het darmslijmvlies wordt IF afgebroken en wordt vitamine B12 af gegeven aan het bloed waar het bindt aan de transcobalamine transporteiwitten voor transport naar de weefsels. Zo’n 20% van totaal vitamine B12 in het bloed is gebonden aan transcobalamine en beschikbaar voor opname door alle lichaamscellen. In de cel wordt vitamine B12 omgezet in zijn actieve vormen: methylcobalamine of adenosylcobalamine voor gebruik in verschillende intracellulaire processen [5]. Het lichaam kan naar behoefte de cobalaminen omzetten in de vorm die het op dat moment nodig heeft.

Vitamine B12 is het enige wateroplosbare vitamine dat wordt opgeslagen in het lichaam als reservevoorraad. Het lichaam bevat naar schatting zo’n 2 tot 5 mg, hoofdzakelijk opgeslagen in de lever. Gal is de belangrijkste vorm van vitamine B12 uitscheiding. Het meeste wordt via de enterohepatische kringloop geresorbeerd. Door deze efficiënte enterohepatische circulatie van B12 kan de lever 3 tot 5 jaar aan vitamine B12 opslaan.

Vitamine B12 behoefte

Dagelijkse toevoer van vitamine B12 is belangrijk vanwege het onvermogen om functioneel vitamine B12 aan te maken. De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) voor vitamine B12 bedraagt 2,8 µg per dag (voor zowel volwassen mannen als vrouwen) [13].

Uit de voedselconsumptiepeiling van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (over de periode 2012-2016 in Nederland) blijkt dat de inname van vitamine B12 uit voeding en supplementen gemiddeld 9,7 µg/dag is [14]. Zonder de bijdrage van supplementen is dit gemiddeld 4,2 µg/dag, een waarde die boven de ADH ligt. De bijdrage van supplementen wordt beïnvloed door een relatief klein aantal gebruikers van supplementen met hoge doseringen. De helft van de bevolking heeft een vitamine B12 inname van <4,3 µg (mediane inname) uit voeding en supplementen.

Vitamine B12 tekort

Een vitamine B12 tekort kan ontstaan door onvoldoende inname, inadequate omzetting of malabsorptie. De prevalentie van een klinische deficiëntie (totaal vitamine B12 <148 pmol/l, of holotranscobalamine <35 pmol/l) bedraagt in Westerse landen enkele procenten en loopt op met de leeftijd (<3% in de leeftijdsgroep 20-39 jaar tot 10% of hoger bij mensen van 70 jaar en ouder) [15]. Bij een klinische deficiëntie is er sprake van een daadwerkelijk tekort, toch heeft een aanzienlijk deel van de betrokkenen geen duidelijk klachten [16]. Een subklinische vitamine B12 deficiëntie (laag vitamine B12 gedefinieerd als totaal vitamine B12 148-260 pmol/l) komt veel vaker voor dan een klinische deficiëntie (<148 pmol/l): tot 40% van de bevolking in Westerse landen [17]. Een subklinische deficiëntie kan bestaan zonder klinische symptomen (asymptomatisch). Vaak komt een vitamine B12-tekort voor in combinatie met tekorten aan andere B-vitaminen. Volgens de Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde liggen normale bloedwaarden voor vitamine B12 overigens tussen de 130-700 pmol/l [18].

In circa 15% van de gevallen wordt een vitamine B12 tekort veroorzaakt door inadequate inname [15]. Oorzaken kunnen gelegen zijn in de westerse voeding, zoals het minder eten van onder meer vis [19], een vegetarisch of veganistisch eetpatroon of overmatig alcoholgebruik. Een vitamine B12-tekort wordt vaak onder-gediagnosticeerd in zwangerschap en bij kinderen van moeders met een inadequate inname [20]. Ook doet de Westerse leefstijl voortdurend aanspraak op de B-vitaminenpool. Bij continue blootstelling aan omgevingstoxinen [21], roken [22] en stress [23] heeft het lichaam B-vitaminen nodig om bijvoorbeeld cellulaire herstelmechanismen in gang te zetten en het energieniveau op peil te houden.

Vaker wordt een vitamine B12 tekort veroorzaakt door malabsorptie. De opname van vitamine B12 verloopt namelijk complex en is afhankelijk van factoren zoals aanwezigheid van IF en een goed milieu in de maag en dunne darm. Ouderen hebben een verhoogd risico een vitamine B12 tekort omdat de maagwand minder IF aanmaakt [2]. Andere risicogroepen zijn mensen met een verminderde absorptie als gevolg van bijvoorbeeld ileum resectie, bariatrische chirurgie of aandoeningen zoals atrofische gastritis, pernicieuze anemie of coeliakie. Mensen met een bacterie overgroei in de dunne darm (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO) lopen ook risico op een vitamine B12 tekort, omdat de bacteriën zelf vitamine B12 verbruiken voor de synthese van propionzuur [24].  Ook ten tijde van bepaalde medicatie is de behoefte verhoogd [25]. De belangrijkste zijn protonpompremmers (maagzuurremmers) en het antidiabeticum metformine.

Vaak ontstaan pas symptomen van een tekort na enkele jaren omdat het lichaam een reservecapaciteit aan vitamine B12 heeft. Een tekort wordt daarom vaak laat opgemerkt. De meest duidelijke effecten zijn hematologisch en neurologisch van aard. Kenmerkend voor een vitamine B12-tekort is het optreden van secundaire bloedarmoede. Als gevolg van een tekort aan vitamine B12 (of foliumzuur) wordt er onvoldoende hemoglobine aangemaakt, waardoor de rode bloedcellen arm zijn aan hemoglobine (megaloblastaire anemie). Ook kunnen neurologische klachten als gevolg van demyeliniserende ziekte (degeneratie van myeline rondom de zenuwen) op de voorgrond liggen. In 25% van de gevallen zijn neurologische symptomen de enige aanwijzing voor een vitamine B12-tekort. Andere symptomen die kunnen wijzen op een vitamine B 12-tekort zijn vermoeidheid, hoofdpijn, spierpijn en krachtsverlies, gewrichtsklachten, kortademigheid, duizeligheid, flauwvallen, hartkloppingen, veranderingen in het gezichtsveld, wazig zien, oorsuizen, bleke huid, kouwelijk, misselijkheid, gebrek aan eetlust, darmklachten, menstruatieproblemen, tintelingen of doof gevoel in ledematen, uitvalsverschijnselen, concentratiestoornissen, geheugenproblemen, ataxie, afasie, depressie, gedragsveranderingen, dementie, angsten en hallucinaties [5].

Vitamine B12 bepaling

Uit onderzoek blijkt dat de serumspiegel van totaal vitamine B12 (zowel aan haptocorrine als aan transcobalamine gebonden vitamine B12) niet altijd iets zegt over de functionele capaciteit van vitamine B12. Vitamine B12 dat is gebonden aan het eiwit haptocorrine (ongeveer 80%) is namelijk niet beschikbaar voor opname en gebruik door weefsels. Bovendien is de bepaling van totaal vitamine B12 fout-gevoelig [25,26].

Er is geen gouden standaard voor vitamine B12 diagnostiek. Er zijn wel aanvullende bepalingen die inzicht kunnen geven in vitamine B12 functionaliteit. Zo kan het bepalen van de metabolieten methylmalonzuur (MMA) en homocysteïne, beide afkomstig uit biochemische reacties waarbij vitamine B12 betrokken, is informatief zijn [2]. Circulerend MMA zegt iets over de werkzaamheid van vitamine B12 in de MMA-route. Plasma homocysteïne zegt iets over de werkzaamheid van vitamineB12 in de remethyleringsroute, maar is daarin niet specifiek omdat vitamine B12 in deze route nauw samenwerkt met vitamine B6, folaat en choline/betaïne [27]. De MMA spiegel wordt gezien als de meest specifieke en gevoelige marker voor vitamine B12 deficiëntie (normaalwaarde 250-260 nmol/l). Het meten van actief vitamine B12 (holo-TC, ofwel vitamine B12 dat in het bloed gebonden is aan het transporteiwit transcobalamine II) is een maat voor de vitamine B12-deficiëntie op weefselniveau, maar lijkt in de praktijk niet veel meer op te leveren dan totaal vitamine B12 en is bovendien beperkt beschikbaar [5].

Vitamine B12 bloedwaarden zeggen dus niet altijd iets over de nutriëntenstatus in het lichaam. In het algemeen wordt wel aangenomen dat een waarde <148 pmol/l een daadwerkelijk tekort aanduidt [5]. Maar een voldoende hoge waarde betekent niet direct een goede vitamine B12 functionele capaciteit.

Verhoogde vitamine B12 bloedspiegels

Te hoge vitamine B12 bloedwaarden duiden eerder op een onderliggende aandoening dan op hypervitaminose (overmatige inname) [26]. Bij patiënten met hoge homocysteïne waarden, werd een hoge vitamine B12 bloedspiegel geassocieerd met een verminderde nierfunctie [28]. Ondanks de verhoogde bloedwaarden is er een verminderde opname van vitamine B12 door de cellen en maskeert het in werkelijkheid een vitamine B12 tekort. Bij leveraandoeningen (waaronder acute hepatitis en cirrhose) wordt een vitamine B12 stijging in het bloed veroorzaakt door enerzijds het uitstorten van opgeslagen vitamine B12 in de circulatie door verminderde leverfunctie en anderzijds door een verminderde klaring van haptocorrine-gebonden vitamine B12 [29].

Ook kan een directe toename van vitamine B12 in het plasma ontstaan als gevolg van vrijmaking ervan uit een intern reservoir zoals de lever. Paradoxaal genoeg kan een hypercobalaminemie (hoog serum vitamine B12) gepaard gaan met tekenen van een tekort [30].

Een recente studie beschrijft een verhoogd risico op overlijden in de algehele Nederlandse populatie bij hoge serum vitamine B12 levels (> 455 pg/ml of 336 pmol/l) [31]. Dit onderzoek toont aan dat er een verband bestaat tussen hoge vitamine B12 bloedwaarden en kans op sterfte, mogelijk door onderliggende ziektebeelden. Een causaal verband met suppletie kon deze studie niet aantonen, omdat mensen die vitamine B12 supplementen gebruikten uit het onderzoek zijn gelaten. Uit een recente Amerikaanse studie blijkt dat vitamine B12 suppletie in hoge dosering (tot >1000 µg) met geen enkele bijwerking of verhoogde kans op sterfte geassocieerd kon worden [32].

Als de vitamine B12 aanvoer tekortschiet of bij een verhoogde vitamine B12 behoefte, kan suppletie (tijdelijk) uitkomst bieden [33]. In supplementen worden verschillende vormen van cobalamine toegepast. Cyanocobalamine is de synthetische vorm. Deze komt van nature niet in levende organismen voor, maar is erg stabiel. Dit heeft echter een keerzijde, want cyanocobalamine moet in het lichaam eerst omgezet worden in de actieve vorm, een proces dat afhankelijk is van verschillende cofactoren en dat niet altijd efficiënt verloopt. Hydroxocobalamine is de vorm van vitamine B12 die vaak gebruik wordt voor intramusculaire injecties bij ernstige neurologische klachten.

Bij voorkeur worden daarom de actieve vormen adenosylcobalamine en/of methylcobalamine gesuppleerd, die direct en snel beschikbaar zijn voor het lichaam om respectievelijk de energiehuishouding of methylatieprocessen te ondersteunen.

Orale suppletie verdient de voorkeur boven parenterale suppletie, behalve bij ernstige neurologische klachten [34]. Een orale dosering van 1000 µg/dag gedurende 3 maanden bleek even effectief als een intramusculaire injectie (1000 µg in 9 injecties in 3 maanden) in het normaliseren van vitamine B12 waarden in alle personen met laag vitamine B12 [35].

In een hoge orale dosis kan vitamine B12 bovendien via passieve diffusie over de gehele lengte van het maagdarmkanaal worden opgenomen. Het omzeilt daarmee de receptor-gemedieerde opname in het ileum en wordt daarin niet beperkt door bijvoorbeeld afwezigheid van IF [5]. Een zuigtablet zorgt ervoor dat de opname van de actieve vorm van vitamine B12 al in de mond kan beginnen, met als doel het bewerkstelligen van een snel en efficiënt opnameproces.

Als voorafgaand aan een suppletieadvies een vitamine B12 bloedbepaling wordt gedaan, let er dan op dat de betreffende persoon gedurende enkele maanden geen vitamine B12 supplementen heeft gebruikt. Suppletie vertekent het bloedbeeld, waardoor eventuele tekorten niet opgespoord kunnen worden.

Vitamine B12 suppletie kan ingezet worden ter preventie of behandeling van een vitamine B12 tekort en gerelateerde klachten. Hieronder worden specifieke toepassingen (risicogroepen en specifieke indicaties) voor vitamine B12 suppletie verder toegelicht inclusief wetenschappelijke onderbouwing.

Risicofactoren en groepen

Vegetariërs en veganisten

Doordat vegetariërs en veganisten vlees, eieren en andere dierlijke producten die allen rijk zijn aan vitamine B12 vermijden, lopen ze een verhoogd risico op tekorten. De prevalentie van een vitamine B12 deficiëntie in vegetariërs varieert van 0-86,5% in volwassenen en ouderen, tot 45% in zuigelingen, van 0-33% in kinderen en adolescenten en van 17-39% in zwangeren. Het gebruik van supplementen of verrijkt voedsel kan tekorten voorkomen. Plantaardige bronnen van vitamine B12 en verrijkt voedsel lijken niet afdoende. Suppletie kan de vitamine B12 status herstellen, maar wordt in deze groep vaak vermeden vanwege aversie tegen artificiële producten [10].

Ouderen

Door het verouderingsproces is de maagwand minder goed in staat om IF aan te maken om vitamine B12 opname te bevorderen, waardoor ouderen vaak een vitamine B12 tekort hebben [2]. Daar bovenop gebruiken ouderen vaker maagzuurremmers wat de opname verder bemoeilijkt. Ook oxidatieve stress wordt meer in ouderen gezien en gelinkt aan vitamine B12 tekorten [36]. Vitamine B12 en folaat tekorten leiden tot verhoogde homocysteïne levels die bij ouderen in verband worden gebracht met degeneratieve ziekten, waaronder cognitieve achteruitgang, cardiovasculaire aandoeningen en osteoporose [37]. Lage vitamine B12 waarden kunnen bovendien bloeddruk verhogen en het risico op beroerte als gevolg van atriumfibrillatie bij ouderen verviervoudigen [38]. Oraal cyanocobalamine in doseringen van 2,5, 100, 250, 500 en 1000 µg gedurende 16 weken reduceerde plasma MMA concentraties in ouderen met respectievelijk 16%, 16%, 23%, 33% en 33% [39].

Zwangerschap

Zwangerschap en borstvoeding veranderen de maternale vitamine B12 status op een manier die de overdracht vergemakkelijkt van vitamine B12 aan de foetus en zuigeling waarbij de moeder kans loopt op een tekort. Vitamine B12 deficiëntie bij de moeder is geassocieerd met verhoogd risico op vroeggeboorte, neurale buisdefecten en intra-uteriene groeivertraging [40]. Totaal vitamine B12 neemt geleidelijk af gedurende de zwangerschap en homocysteïne en MMA nemen in de derde trimester van de toe. Deze toename was minder in zwangere vrouwen na vitamine B12 suppletie gedurende 10-12 weken (inname vitamine B12: gemiddeld 8,6 µg/dag uit voeding en 2,6 µg/dag uit multivitamine supplement [41].

Malabsorptie

Een goede opname van vitamine B12 uit de voeding en heropname via de enterohepatische circulatie vereist optimale werking van het maagdarmkanaal en gerelateerde stoffen, moleculen en enzymen. Malabsorptie door tal van onderliggende aandoeningen kan de oorzaak zijn van een vitamine B12 tekort.

Chronische atrofische auto-immuun gastritis

Bij auto-immuun gastritis maakt het lichaam antistoffen tegen IF en pariëtale cellen van de maagwand. Dit komt vaker voor bij ouderen. Het leidt tot beschadigingen en dunner worden van het maagslijmvlies en een inadequate productie van IF. Het is de meest voorkomende oorzaak van vitamine B12 deficiëntie en leidt tot het ontwikkelen van pernicieuze anemie [42]. Het komt vaker voor met andere auto-immuunziekten, hetgeen een genetische aanleg suggereert [5]. Het kan jaren duren voordat er symptomen ontstaan, maar dan zijn de voorraden vitamine B12 uitgeput en zijn patiënten levenslang afhankelijk van hoge doses vitamine B12 (1000-2000 µg/dag). Vaak moet dit worden aangevuld met ijzer en foliumzuur [25].

Atrofische gastritis

Bij atrofische gastritis, zonder de auto-immuun component, zijn er beschadigingen en ontstekingen in het maagslijmvlies dat resulteert in een verminderde maagzuurproductie. De vitamine B12 opname wordt beperkt, omdat vitamine B12 minder goed losgekoppeld kan worden van de voedingseiwitten. Mogelijk is een infectie met Helicobacter pylori hierin een trigger [5]. Bij ouderen met chronische atrofische gastritis die >500 µg/dag vitamine B12 suppletie toepasten, trad verbetering van de MMA levels op [25].

Maag- en darmchirurgie

Bij een gastrectomie (geheel of gedeeltelijke verwijdering van de maag) of bariatrische chirurgie is de opname van vitamine B12 duurzaam verstoord en is permanente suppletie noodzakelijk. Een recent systematisch review naar bariatrische ingrepen laat zien dat vitamine B12 doseringen van 1000 µg/dag adequaat zijn om tekorten te voorkomen [43]. Orale suppletie met methylcobalamine (dagelijks 1000 µg) bleek daarin net zo goed als intramusculaire injecties met hydroxocobalamine (1000 µg, tweemaandelijks gedurende 6 maanden) [44]. Bij het verwijdering van het deel van de dunne darm waar normaal gesproken vitamine B12 wordt opgenomen (ileumresectie) zijn hoge doses vitamine B12 noodzakelijk of injecties om problemen met de opname te omzeilen.

SIBO

Een gezonde flora van het maagdarmstelsel is een voorwaarde voor gezondheid. Voorbeeld van een dysbiose is het bestaan van een bacterie overgroei in de dunne darm (small intestinal bacterial overgrowth, SIBO). Mensen met SIBO lopen een verhoogd risico op een vitamine B12 tekort, omdat de bacteriën zelf vitamine B12 verbruiken voor de synthese van propionzuur [24]. Verschillende oorzaken kunnen ten grondslag liggen aan het ontstaan van SIBO, zoals maag- en darm aandoeningen of operaties, tekorten aan maagzuur of gal, maar ook het gebruik van maagzuurremmers die het microbioom negatief beïnvloeden [45].

Inflammatoire darmziekten

Bij inflammatoire darmziekten, zoals de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, bestaat er een verhoogde kans op het ontwikkelen van vitamine B12 tekorten [46]. In een retrospectieve studie in 94 patiënten met de ziekte van Crohn normaliseerde de vitamine B12 waarden in bijna 95% van de patiënten na orale suppletie van cyanocobalamine (de meest genomen dosis was 1 mg/dag) [47].

Coeliakie

Vitamine en mineralen tekorten komen in coeliakiepatiënten (patiënten met glutenintolerantie) veelvuldig voor (36). Vitamine B12 deficiëntie kwam in 19% van deze patiënten voor, in lijn met resultaten van eerdere studies (variërend van 8% tot 41%). Tekorten en malabsorptie van vitamine B12 naast dat van ijzer en foliumzuur als gevolg van atrofie van de darmvlokken leidt in veel van deze patiënten tot bloedarmoede [48]. Een glutenvrij dieet kan vitamine- en mineraallevels herstellen, maar de vraag naar extra vitamine B12 blijft mogelijk bestaan [49].

Cardiovasculaire aandoeningen

Een hoog homocysteïnegehalte is een risicofactor voor het ontstaan van hart- en vaatziekten. Vitamine B12 is na foliumzuur de belangrijkste vitamine die helpt om homocysteïne om te zetten blijkt uit een sequentiële interventie studie met foliumzuur en vitamine B12 in gezonde vrijwilligers [50]. Vitamine B12 deficiëntie speelt vooral bij ouderen (>60 jaar) een belangrijke rol in het verhogen van homocysteïne niveaus. Een meta-analyse laat zien dat suppletie met B vitaminen in alle afzonderlijke studies het homocysteïne gehalte verlaagde. Dit had geen effect op het ontwikkelen van cardiovasculaire aandoeningen, coronaire hartziekten en overlijden, maar had wel een gunstig effect op het ontwikkelen van een beroerte [51].

Diabetes

Bij type I en II diabetes patiënten komt een vitamine B12 tekort vaak voor. Ook auto-immuun gastritis (pernicieuze anemie), SIBO en coeliakie worden geassocieerd met diabetes [24]. Bovendien draagt het gebruik van het antidiabeticum metformine bij aan het ontstaan van vitamine B12 tekorten [52]. De hyperglycemie die optreedt bij diabetes patiënten kan via processen als ischemie, oxidatieve stress en ontsteking leiden tot beschadiging van perifere zenuwen: diabetische neuropathie. Een review liet zien dat suppletie met een hoge dosis vitamine B12 (2 mg/dag) gedurende 1 tot 3 maanden de MMA spiegel significant verlaagde in 88% van de patiënten en neuropathische klachten verbeterde in 86% van de patiënten [53]. Ook uit een prospectieve, open-label studie in volwassenen met diabetische neuropathie blijkt dat na dagelijkse orale toediening van methylcobalamine (1500 µg) gedurende 24 weken de klachten als tintelingen, gevoel van zwakte en pijn significant verbeterden [54]. Uit een meta-analyse blijkt bovendien dat alfaliponzuur (300-600 mg intraveneus) het effect van methylcobalamine (500-1000 mg intraveneus of intramusculair) in het verbeteren van diabetische neuropathie klachten versterkt [55]. 

Cognitieve achteruitgang

Het is bekend dat bij ouderen vitamine B12 en folaat tekorten kunnen resulteren in cognitieve achteruitgang. Een onderzoek waarmee met een MRI scan de morfometrie (vorm en omvang) van de hersengebieden in kaart werd gebracht in een groep patiënten met een vitamine B12 tekort (<250 pg/ml) versus een groep personen met normale vitamine B12 status concludeerde dat de hersenen van de patiënten met een vitamine B12 tekort atrofie vertoonden. Ook was in deze groep de cognitieve functie verminderd (39). Dit onderschrijft het belang van vitamine B12 voor cognitieve functie. Het blijkt zelfs dat een hogere inname van B vitaminen, waaronder vitamine B12, gedurende jongvolwassenheid van betekenis is voor een betere cognitieve functie later in het leven [56].

Depressie

Vitamine B12 wordt in verband gebracht met neuropsychiatrische syndromen, waaronder depressie, psychoses, en stemmingswisselingen. In ouderen bleek dat een hogere inname van vitamine B12 geassocieerd was met een lager risico op het ontwikkelen van depressie. Elke 10 µg vitamine B12 extra was geassocieerd met een 2% lagere kans op depressieve symptomen per jaar. Het zelfde werd gezien bij extra folaat [57]. Overigens wordt niet in alle studies een relatie gelegd tussen vitamine B12 en depressie. Een recente meta-analyse van 8 gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies in gezonde personen en personen met een verhoogd risico op depressie, angst en stressstoornissen laat zien dat suppletie met B vitaminen stresssymptomen kan reduceren [23]. Een significante reductie in depressieve symptomen en angstgevoelens werd in deze meta-analyse niet gevonden. Ondanks dat de B vitaminen een onmisbaar zijn voor het zenuwstelsel, is het onderliggende mechanisme nog niet bekend.

Dementie

Verhoogde bloedconcentraties van totaal homocysteïne en laag tot normale concentraties van B-vitamines (foliumzuur, vitamine B12 en vitamine B6) zijn risicofactoren voor zowel de ziekte van Alzheimer als vasculaire dementie [58]. Dit werd bevestigd in andere studies, echter er zijn ook studies die geen correlatie vinden tussen vitamine B12 en depressie. Een klinisch onderzoek laat zien het nemen van vitamine B12 (500 µg), vitamine B6 (20 mg) en foliumzuur (0,8 mg) per dag gedurende 24 maanden atrofie van bepaalde hersengebieden geassocieerd met cognitieve functie en de ziekte van Alzheimer tegen kan gaan [59].

Autisme spectrum stoornissen

Kinderen met autisme spectrum stoornissen (ASS) hebben vaak verhoogde oxidatieve stress markers en een verstoorde methylering [60]. In een recente studie werd het effect van vitamine B12 suppletie onderzocht in 50 kinderen met ASS. Klinische symptomen verbeterden significant in de groep kinderen die vitamine B12 (75 µg/kg) gedurende 8 weken had ontvangen, hetgeen correleerde met een verbeterde cellulaire methyleringscapaciteit.

Chronisch vermoeidheidssyndroom en fibromyalgie

Bij het chronisch vermoeidheidssyndroom (CVS) en fibromyalgie speelt het proces van methylatie van genen een belangrijke rol. Bij CVS-patiënten wordt een tekort aan methylgroepen gezien in een meerderheid van bepaalde immuuncellen. Gecombineerde werking van vitamine B12 en foliumzuur speelt een fundamentele rol in de toelevering van methylgroepen. In een studie werden 38 CVS patiënten (met of zonder fibromyalgie) die minstens een half jaar lang wekelijks vitamine B12-injecties ontvingen op basis van een screening opgedeeld in goede en matige responders. De goede responders bleken vaker en hogere doseringen vitamine B12 te krijgen en gebruikten bovendien extra foliumzuur. Matige responders beoordeelden hun vooruitgang minder sterk en gebruikten daarbij meer pijnstillers [61]. Dit werd bevestigd in een studie die gebruik maakte van vitamine D suppletie in de vorm van neusdruppels in plaats van injectie. In deze studie rapporteerde tweederde van de deelnemers een positief effect na vitamine B12 suppletie [62].

Overgevoeligheid voor cobalamine of cobalt zijn contra-indicaties voor vitamine B12 gebruik. Ook wordt afgeraden om mensen met de ziekte van Leber (een erfelijke oogziekte) vitamine B12 te suppleren [63].

Een groot deel van de Nederlandse bevolking lijkt voldoende vitamine B12 via de voeding binnen te krijgen (mediane inname van 4,2 µg/dag bij een ADH van 2,8 µg/dag). Maar dit geldt zeker niet voor iedereen (denk aan vegetariërs en ouderen). Bovendien verloopt de opname van vitamine B12 zeer complex en komen subklinische tekorten en symptomen vaak voor.  

Gebaseerd op practice-based evidence (toepassing in de praktijk) adviseren wij therapeutische doseringen rond de 1000-1500 µg/dag vitamine B12, daarbij rekening houdend met de persoon, indicatie, interacties, etc. Een hogere orale dosering (tot 8.000 µg/dag vitamine B12) kan ingezet worden in specifieke situaties, bij aanzienlijke tekorten of opnameproblemen. Omdat opname via diffusie plaatsvindt, betekent een hoge dosering ook meer opname.

Suppletie in de actieve vorm (methylcobalamine en adenosylcobalamine) heeft de voorkeur omdat het direct beschikbaar is voor het lichaam en eventuele opnameproblemen in het maagdarmkanaal omzeilt. Omdat vitamine B12 synergistisch werkt met andere B-vitaminen, kan het raadzaam zijn om vitamine B12 in een complex met andere B vitaminen aan te bieden.

Het nemen van een vitamine B12 supplement is veilig. De opname van vitamine B12 wordt gelimiteerd door de capaciteit van IF voor actieve opname in de dunne darm. Er is door de Gezondheidsraad geen bovengrens van inname voor vitamine B12 vast gesteld.

Wel suggereerde een recente cohortstudie in >75.000 postmenopauzale vrouwen dat gecombineerde suppletie met hoge doses vitamine B6 (= 35 mg/dag) en vitamine B12 (= 30 µg/dag) geassocieerd was met een verhoogd risico op heupfracturen [64].

Er zijn geen negatieve reacties bekend van vitamine B12. Zelfs bij doseringen van >1000 µg per dag is vitamine B12 veilig gebleken [32].

Vitamine B12 kan interacties aan gaan met andere stoffen en geneesmiddelen. Van de volgende middelen is bekend dat gebruik ervan invloed zou kunnen hebben op de vitamine 12-status [63]:

Protonpompremmers of wel maagzuurremmers (zoals omeprazol en zantac) verminderen de opname van vitamine B12 omdat ze interfereren met het maagzuur en IF. Calciumsuppletie kan een gunstige invloed hebben op vitamine B12 opname ten tijde het gebruik van maagzuurremmers [65].

Het antidiabeticum metformine kan de vitamine B12 spiegel verlagen. Metformine wordt bij diabetes voorgeschreven om de bloedsuikerspiegel te verlagen. Echter, 10 tot 30 procent van de patiënten die metformine krijgen, krijgt problemen met de opname van vitamine B12. Als gevolg daarvan kan metformine leiden tot hyperhomocysteïnemie en het risico op cardiovasculaire ziekten in deze patiëntenpopulatie verder verhogen. Extra calciumsuppletie kan helpen bij metformine-geïnduceerde malabsorptie [66].

Ook aminosalicylzuur, antibiotica, colchicine, galzuurbindende harsen, H2-receptorantagonisten, aminoglycoside antibiotica, orale anticonceptiva, anti-epileptica, HIV medicatie en aspirine kunnen de vitamine B12 status verlagen. Vitamine B12 suppletie is gewenst.  

Lachgas (distikstofmonooxide) inactiveert methylcobalamine en veroorzaakt daarmee een functioneel tekort. Sommige deskundigen vinden dat vitamine B12-deficiëntie vóór het toepassen van lachgas zou moeten worden uitgesloten.

Bij gebruik van extra foliumzuur (met name bij doseringen >1000 µg/dag) wordt geadviseerd om ook extra vitamine B12 te suppleren. Foliumzuursuppletie maskeert namelijk een aanwezig vitamine B12 tekort en kan zorgen voor verdere stijging van de MMA en homocysteïne spiegel met nadelige gezondheidseffecten tot gevolg [67].

Alcohol vermindert de vitamine B12 absorptie in het maagdarmkanaal.

Vitamine B12 kan ook de volgende effecten teweeg brengen en mogelijk de (bij)werking van geneesmiddelen beïnvloeden:

Vitamine B12 kan samen met andere B vitamines de effectiviteit van antidepressiva versterken [68].

Meer interacties zijn mogelijk. Raadpleeg hiervoor een deskundige.

De B-vitaminen hebben bij uitstek een synergistische werking op elkaar [69] [4]. Vitamine B12 is samen met folaat, vitamine B2 en vitamine B6 belangrijk gebleken in de folaat- en homocysteïnestofwisseling die een goede methylering en daarmee tal van fysiologische lichaamsfuncties ondersteunt [3].

Vitamine B12 en foliumzuur zijn samen betrokken bij de vorming van hemoglobine. Een deficiëntie kan leiden tot een verminderde aanmaak van hemoglobine.

1.            Tardy A-L, Pouteau E, Marquez D, Yilmaz C, Scholey A. Vitamins and Minerals for Energy, Fatigue and Cognition: A Narrative Review of the Biochemical and Clinical Evidence. Nutrients. 16 januari 2020;12(1).

2.            Hannibal L, Lysne V, Bjørke-Monsen A-L, Behringer S, Grünert SC, Spiekerkoetter U, e.a. Biomarkers and Algorithms for the Diagnosis of Vitamin B12 Deficiency. Front Mol Biosci. 2016;3:27.

3.            Blom HJ, Smulders Y. Overview of homocysteine and folate metabolism. With special references to cardiovascular disease and neural tube defects. J Inherit Metab Dis. februari 2011;34(1):75–81.

4.            Calderón-Ospina CA, Nava-Mesa MO. B Vitamins in the nervous system: Current knowledge of the biochemical modes of action and synergies of thiamine, pyridoxine, and cobalamin. CNS Neurosci Ther. januari 2020;26(1):5–13.

5.            Green R, Allen LH, Bjørke-Monsen A-L, Brito A, Guéant J-L, Miller JW, e.a. Vitamin B 12 deficiency. Nat Rev Dis Primer. 29 juni 2017;3(1):1–20.

6.            Birch CS, Brasch NE, McCaddon A, Williams JHH. A novel role for vitamin B(12): Cobalamins are intracellular antioxidants in vitro. Free Radic Biol Med. 15 juli 2009;47(2):184–8.

7.            Watanabe F, Yabuta Y, Bito T, Teng F. Vitamin B12-Containing Plant Food Sources for Vegetarians. Nutrients. mei 2014;6(5):1861–73.

8.            Witkamp RF, Balvers MGJ. Vitamines – algemeen. In: Former M, van Asseldonk G, Drenth J, Schuurman C, redacteuren. Informatorium voor Voeding en Diëtetiek - Supplement 104 - april 2020: Dieetleer en Voedingsleer [Internet]. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2020 [geciteerd 24 november 2020]. p. 1–54. Beschikbaar op: https://doi.org/10.1007/978-90-368-2469-9_1

9.            Lents N. The Evolutionary Quirk That Made Vitamin B12 Part of Our Diet [Internet]. Discover Magazine. 2018 [geciteerd 24 november 2020]. Beschikbaar op: https://www.discovermagazine.com/health/the-evolutionary-quirk-that-made-vitamin-b12-part-of-our-diet

10.          Rizzo G, Laganà AS, Rapisarda AMC, La Ferrera GMG, Buscema M, Rossetti P, e.a. Vitamin B12 among Vegetarians: Status, Assessment and Supplementation. Nutrients. 29 november 2016;8(12):767.

11.          Miller JW. Proton Pump Inhibitors, H2-Receptor Antagonists, Metformin, and Vitamin B-12 Deficiency: Clinical Implications. Adv Nutr Bethesda Md. 01 2018;9(4):511S-518S.

12.          Voedingscentrum. Vitamine B12 (cobalamine) [Internet]. Beschikbaar op: https://www.voedingscentrum.nl/encyclopedie/vitamine-b12.aspx

13.          Gezondheidsraad. Kernadvies Voedingsnormen voor vitamines en mineralen voor volwassenen [Internet]. 2018. Beschikbaar op: https://www.gezondheidsraad.nl/documenten/adviezen/2018/09/18/gezondheidsraad-herziet-voedingsnormen-voor-volwassenen

14.          Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. Voedselconsumptiepeiling 2012-2016 [Internet]. [geciteerd 16 december 2020]. Beschikbaar op: https://www.wateetnederland.nl/

15.          Wiersma T. Diagnostiek van vitamine-B12-deficiëntie | NHG-Richtlijnen [Internet]. [geciteerd 16 december 2020]. Beschikbaar op: https://richtlijnen.nhg.org/medisch-inhoudelijke-nhg-standpunten/diagnostiek-van-vitamine-b12-deficientie

16.          Allen LH. How common is vitamin B-12 deficiency? Am J Clin Nutr. februari 2009;89(2):693S-6S.

17.          Carmel R. Diagnosis and management of clinical and subclinical cobalamin deficiencies: why controversies persist in the age of sensitive metabolic testing. Biochimie. mei 2013;95(5):1047–55.

18.          Nederlandse Vereniging voor Klinische Chemie en Laboratoriumgeneeskunde. Algemeen overzicht referentiewaarden [Internet]. Beschikbaar op: https://www.nvkc.nl/algemeen-overzicht-referentiewaarden

19.          Centraal Bureau voor de Statistiek. Nederland eet onvoldoende groente, fruit en vis [Internet]. 2015. Beschikbaar op: https://www.cbs.nl/nl-nl/nieuws/2015/17/nederland-eet-onvoldoende-groente-fruit-en-vis

20.          Sarafoglou K, Rodgers J, Hietala A, Matern D, Bentler K. Expanded newborn screening for detection of vitamin B12 deficiency. JAMA. 23 maart 2011;305(12):1198–200.

21.          Rider CF, Carlsten C. Air pollution and DNA methylation: effects of exposure in humans. Clin Epigenetics. 03 2019;11(1):131.

22.          Shekoohi N, Javanbakht MH, Sohrabi M, Zarei M, Mohammadi H, Djalali M. Smoking Discriminately Changes the Serum Active and Non-Active Forms of Vitamin B12. Acta Med Iran. juni 2017;55(6):389–94.

23.          Young LM, Pipingas A, White DJ, Gauci S, Scholey A. A Systematic Review and Meta-Analysis of B Vitamin Supplementation on Depressive Symptoms, Anxiety, and Stress: Effects on Healthy and ‘At-Risk’ Individuals. Nutrients. 16 september 2019;11(9).

24.          Grace E, Shaw C, Whelan K, Andreyev HJN. Review article: small intestinal bacterial overgrowth – prevalence, clinical features, current and developing diagnostic tests, and treatment. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38(7):674–88.

25.          Stabler SP. Clinical practice. Vitamin B12 deficiency. N Engl J Med. 10 januari 2013;368(2):149–60.

26.          Solomon LR. Disorders of cobalamin (vitamin B12) metabolism: emerging concepts in pathophysiology, diagnosis and treatment. Blood Rev. mei 2007;21(3):113–30.

27.          Muskiet FAJ. Commentaar op het ‘NHG-Standpunt Diagnostiek van vitamine- B12-deficiëntie’. 2015;40(1):5.

28.          McMahon GM, Hwang S-J, Tanner RM, Jacques PF, Selhub J, Muntner P, e.a. The association between vitamin B12, albuminuria and reduced kidney function: an observational cohort study. BMC Nephrol. 2 februari 2015;16(1):7.

29.          Ermens AAM, Vlasveld LT, Lindemans J. Significance of elevated cobalamin (vitamin B12) levels in blood. Clin Biochem. 1 november 2003;36(8):585–90.

30.          Andrès E, Serraj K, Zhu J, Vermorken AJM. The pathophysiology of elevated vitamin B12 in clinical practice. QJM Mon J Assoc Physicians. juni 2013;106(6):505–15.

31.          Flores-Guerrero JL, Minovic I, Groothof D, Gruppen EG, Riphagen IJ, Kootstra-Ros J, e.a. Association of Plasma Concentration of Vitamin B12 With All-Cause Mortality in the General Population in the Netherlands. JAMA Netw Open. 3 januari 2020;3(1):e1919274–e1919274.

32.          Wolffenbuttel BHR, Heiner-Fokkema MR, Green R, Gans ROB. Relationship between serum B12 concentrations and mortality: experience in NHANES. BMC Med. 9 oktober 2020;18(1):307.

33.          Kuzminski AM, Del Giacco EJ, Allen RH, Stabler SP, Lindenbaum J. Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin. Blood. 15 augustus 1998;92(4):1191–8.

34.          Duyvendak M. Vitamine B12-suppletie liever oraal dan parenteraal | Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde [Internet]. 2009 [geciteerd 17 november 2020]. Beschikbaar op: https://www.ntvg.nl/artikelen/vitamine-b12-suppletie-liever-oraal-dan-parenteraal/volledig#LIT8

35.          Castelli MC, Friedman K, Sherry J, Brazzillo K, Genoble L, Bhargava P, e.a. Comparing the efficacy and tolerability of a new daily oral vitamin B12 formulation and intermittent intramuscular vitamin B12 in normalizing low cobalamin levels: a randomized, open-label, parallel-group study. Clin Ther. maart 2011;33(3):358-371.e2.

36.          Solomon LR. Functional cobalamin (vitamin B12) deficiency: role of advanced age and disorders associated with increased oxidative stress. Eur J Clin Nutr. juni 2015;69(6):687–92.

37.          Watson J, Lee M, Garcia-Casal MN. Consequences of Inadequate Intakes of Vitamin A, Vitamin B12, Vitamin D, Calcium, Iron, and Folate in Older Persons. Curr Geriatr Rep. 2018;7(2):103–13.

38.          Spence JD. Increased Coagulation With Aging: Importance of Homocysteine and Vitamin B12. Circ J Off J Jpn Circ Soc. 25 januari 2017;81(2):268.

39.          Eussen SJPM, de Groot LCPGM, Clarke R, Schneede J, Ueland PM, Hoefnagels WHL, e.a. Oral cyanocobalamin supplementation in older people with vitamin B12 deficiency: a dose-finding trial. Arch Intern Med. 2005;165(10):1167–72.

40.          Rogne T, Tielemans MJ, Chong MF-F, Yajnik CS, Krishnaveni GV, Poston L, e.a. Associations of Maternal Vitamin B12 Concentration in Pregnancy With the Risks of Preterm Birth and Low Birth Weight: A Systematic Review and Meta-Analysis of Individual Participant Data. Am J Epidemiol. 01 2017;185(3):212–23.

41.          Bae S, West AA, Yan J, Jiang X, Perry CA, Malysheva O, e.a. Vitamin B-12 Status Differs among Pregnant, Lactating, and Control Women with Equivalent Nutrient Intakes. J Nutr. 1 juli 2015;145(7):1507–14.

42.          Cavalcoli F, Zilli A, Conte D, Massironi S. Micronutrient deficiencies in patients with chronic atrophic autoimmune gastritis: A review. World J Gastroenterol. 28 januari 2017;23(4):563–72.

43.          Mahawar KK, Reid A, Graham Y, Callejas-Diaz L, Parmar C, Carr WR, e.a. Oral Vitamin B12 Supplementation After Roux-en-Y Gastric Bypass: a Systematic Review. Obes Surg. juli 2018;28(7):1916–23.

44.          Schijns W, Homan J, van der Meer L, Janssen IM, van Laarhoven CJ, Berends FJ, e.a. Efficacy of oral compared with intramuscular vitamin B-12 supplementation after Roux-en-Y gastric bypass: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 1 juli 2018;108(1):6–12.

45.          Lombardo L, Foti M, Ruggia O, Chiecchio A. Increased Incidence of Small Intestinal Bacterial Overgrowth During Proton Pump Inhibitor Therapy. Clin Gastroenterol Hepatol. juni 2010;8(6):504–8.

46.          Huang S, Ma J, Zhu M, Ran Z. Status of serum vitamin B12 and folate in patients with inflammatory bowel disease in China. Intest Res. januari 2017;15(1):103–8.

47.          Gomollón F, Gargallo CJ, Muñoz JF, Vicente R, Lue A, Mir A, e.a. Oral Cyanocobalamin is Effective in the Treatment of Vitamin B12 Deficiency in Crohn’s Disease. Nutrients. 20 maart 2017;9(3).

48.          Martín-Masot R, Nestares MT, Diaz-Castro J, López-Aliaga I, Alférez MJM, Moreno-Fernandez J, e.a. Multifactorial Etiology of Anemia in Celiac Disease and Effect of Gluten-Free Diet: A Comprehensive Review. Nutrients. november 2019;11(11):2557.

49.          Caruso R, Pallone F, Stasi E, Romeo S, Monteleone G. Appropriate nutrient supplementation in celiac disease. Ann Med. 1 december 2013;45(8):522–31.

50.          Quinlivan E, McPartlin J, McNulty H, Ward M, Strain J, Weir D, e.a. Importance of both folic acid and vitamin B12 in reduction of risk of vascular disease. The Lancet. januari 2002;359(9302):227–8.

51.          Huang T, Chen Y, Yang B, Yang J, Wahlqvist ML, Li D. Meta-analysis of B vitamin supplementation on plasma homocysteine, cardiovascular and all-cause mortality. Clin Nutr Edinb Scotl. augustus 2012;31(4):448–54.

52.          Kim J, Ahn CW, Fang S, Lee HS, Park JS. Association between metformin dose and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes: Medicine (Baltimore). november 2019;98(46):e17918.

53.          Solomon LR. Diabetes as a Cause of Clinically Significant Functional Cobalamin Deficiency. Diabetes Care. 1 mei 2011;34(5):1077–80.

54.          Dominguez JC, Ng AR, Damian LF. A prospective, open label, 24-week trial of methylcobalamin in the treatment of diabetic polyneuropathy. J Diabetes Mellit. 2012;02(04):408–12.

55.          Xu Q, Pan J, Yu J, Liu X, Liu L, Zuo X, e.a. Meta-analysis of methylcobalamin alone and in combination with lipoic acid in patients with diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Res Clin Pract. augustus 2013;101(2):99–105.

56.          Qin B, Xun P, Jacobs DR, Zhu N, Daviglus ML, Reis JP, e.a. Intake of niacin, folate, vitamin B-6, and vitamin B-12 through young adulthood and cognitive function in midlife: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study. Am J Clin Nutr. oktober 2017;106(4):1032–40.

57.          Gougeon L, Payette H, Morais JA, Gaudreau P, Shatenstein B, Gray-Donald K. Intakes of folate, vitamin B6 and B12 and risk of depression in community-dwelling older adults: the Quebec Longitudinal Study on Nutrition and Aging. Eur J Clin Nutr. maart 2016;70(3):380–5.

58.          Smith AD. The worldwide challenge of the dementias: a role for B vitamins and homocysteine? Food Nutr Bull. juni 2008;29(2 Suppl):S143-172.

59.          Douaud G, Refsum H, de Jager CA, Jacoby R, E. Nichols T, Smith SM, e.a. Preventing Alzheimer’s disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment. Proc Natl Acad Sci. 4 juni 2013;110(23):9523–8.

60.          Hendren RL, James SJ, Widjaja F, Lawton B, Rosenblatt A, Bent S. Randomized, Placebo-Controlled Trial of Methyl B12 for Children with Autism. J Child Adolesc Psychopharmacol. november 2016;26(9):774–83.

61.          Regland B, Forsmark S, Halaouate L, Matousek M, Peilot B, Zachrisson O, e.a. Response to vitamin B12 and folic acid in myalgic encephalomyelitis and fibromyalgia. PloS One. 2015;10(4):e0124648.

62.          van Campen CLM, Riepma K, Visser FC. Open Trial of Vitamin B12 Nasal Drops in Adults With Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome: Comparison of Responders and Non-Responders. Front Pharmacol. 2019;10:1102.

63.          Natural Medicines. Professional - Vitamin B12 [Internet]. [geciteerd 16 december 2020]. Beschikbaar op: https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com

64.          Meyer HE, Willett WC, Fung TT, Holvik K, Feskanich D. Association of High Intakes of Vitamins B6 and B12 From Food and Supplements With Risk of Hip Fracture Among Postmenopausal Women in the Nurses’ Health Study. JAMA Netw Open. 03 2019;2(5):e193591.

65.          Presse N, Perreault S, Kergoat M-J. Vitamin B12 Deficiency Induced by the Use of Gastric Acid Inhibitors: Calcium Supplements as a Potential Effect Modifier. J Nutr Health Aging. 2016;20(5):569–73.

66.          Bauman WA, Shaw S, Jayatilleke E, Spungen AM, Herbert V. Increased intake of calcium reverses vitamin B12 malabsorption induced by metformin. Diabetes Care. 1 september 2000;23(9):1227–31.

67.          Selhub J, Rosenberg IH. Excessive folic acid intake and relation to adverse health outcome. Biochimie. 1 juli 2016;126:71–8.

68.          Almeida OP, Ford AH, Hirani V, Singh V, vanBockxmeer FM, McCaul K, e.a. B vitamins to enhance treatment response to antidepressants in middle-aged and older adults: results from the B-VITAGE randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Br J Psychiatry J Ment Sci. december 2014;205(6):450–7.

69.          Kennedy DO. B Vitamins and the Brain: Mechanisms, Dose and Efficacy--A Review. Nutrients. 27 januari 2016;8(2):68.