Vitamine B3

Niacine, ook wel vitamine B3, komt voor in de voeding als nicotinezuur, nicotinamide en nicotinamide ribose. In het lichaam wordt niacine omgezet in de biologisch co-actieve vorm nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+). Het redoxkoppel NAD+/NADH vervult een essentiële rol in de elektronentransportketen in de mitochondriën en bevordert daarmee de energiestofwisseling. NAD+ vormt bovendien een substraat voor de enzymsystemen SIRT en PARP-1 en ondersteunt daarmee onder meer inflammatoire regulatiemechanismen en DNA-herstel. Niacine is belangrijk is voor het behoud van een normale huid en slijmvliezen en een normale psychologische functie en werking van het zenuwstelsel. 

Aanvulling met niacine kan zinvol zijn wanneer er sprake is van onvoldoende inname of omzetting, maar ook als gevolg van een verhoogde behoefte aan niacine zoals bij veroudering, malabsorptie, medicijngebruik (zoals mercaptopurine) of ziekten. Nicotinezuur en nicotinamide verhogen beiden NAD+ in het lichaam. Nicotinezuur beïnvloedt daarnaast het lipidenmetabolisme en heeft vaatverwijdende eigenschappen. Een bijkomend nadeel is dat nicotinezuur flushes (gevoel van intense warmte en jeuk in het gezicht en de hals) kan veroorzaken. Nicotinamide heeft deze eigenschappen niet.

Indicaties voor suppletie met niacine zijn: veroudering, pellagra, actinische keratose, hyperlipidemie en dyslipidemie, endotheeldisfunctie en atherosclerose, metabole ziekten als obesitas en diabetes, perifere vasculaire aandoeningen als de ziekte van Raynaud en claudicatio intermittens, NAFLD, leeftijdsgerelateerde maculadegeneratie, neurodegeneratieve aandoeningen als de ziekte van Alzheimer en de ziekte van Parkinson.

Niacine, oftewel vitamine B3, omvat de vitameren nicotinezuur, nicotinamide (ook wel niacinamide genoemd; niacine met daaraan gekoppeld een amidegroep) en nicotinamideribose [1]. Deze vitameren komen in de voeding voor. Het lichaam zet deze vitameren om in de biologisch actieve co-enzymatische vorm nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) en zijn fosfaatanaloog nicotinamide adenine dinucleotide fosfaat (NADP) [2]. NAD en NADP ondersteunen als co-enzymen meer dan 400 biochemische stofwisselingsprocessen in het lichaam, vooral via hun rol binnen elektronenoverdracht [3]. De overdracht van elektronen van het ene naar het andere molecuul wordt ook wel een redoxreactie genoemd. In feite is de stofwisseling een aaneenschakeling van redoxreacties; er wordt voortdurend energie omgezet. NAD/NADP in de vorm van oxidator (NAD+/NADP+) is in staat elektronen op te nemen uit voedingsstoffen, zoals koolhydraten en vetten. Het NADH/NADPH dat zo ontstaat, fungeert als reductor die energierijke elektronen kan afstaan in andere cellulaire processen [4].

NAD en de fosfaatanaloog NADP lijken verschillende functies hierin te ondersteunen. NAD functioneert vooral in katabole reacties (afbraak), waarbij koolhydraten, vetten, eiwitten en alcohol worden afgebroken. NADP is vooral betrokken bij anabole reacties (opbouw), zoals de synthese van vetzuren, cholesterol, nerurotransmitters, DNA-herstel en regeneren van antioxidantsystemen [5]. De cel houdt NAD grotendeels in geoxideerde toestand (NAD+) om te functioneren als oxidator voor katabole reacties, terwijl NADP grotendeels in gereduceerde toestand (NADPH) wordt gehouden om makkelijk elektronen te doneren ter ondersteuning van cellulaire processen [3].

Optimale NAD-waarden zijn belangrijk voor behoud van gezondheid [4]. Verlaging van NAD-waarden, bijvoorbeeld als gevolg van veroudering, wordt in verband gebracht met een veelheid aan pathologische aandoeningen [6].

Rol van NAD+ binnen de energiestofwisseling

Het redoxkoppel NAD+/NADH is belangrijk voor tal van reacties binnen het energiemetabolisme die elektronenuitwisseling vereisen, zoals glycolyse, bèta-oxidatie (oxidatie van vetzuren), vorming van acetyl-CoA, de citroenzuurcyclus en de oxidatieve fosforylering [4]. NAD+ is van belang voor de glycolyse, een proces waarbij glucose wordt geoxideerd tot acetyl-coenzym A (acetyl-CoA) en bovendien adenosinetrifosfaat (ATP) wordt gemaakt; ATP is het belangrijkste energiedragende molecuul van de cel. NAD+ ondersteunt bovendien de oxidatie van vetzuren (bèta-oxidatie) tot acetyl-CoA [5]. Acetyl-CoA vormt het ingangsproduct voor de citroenzuurcyclus. NAD+ neemt deel aan verschillende redoxreacties binnen de citroenzuurcyclus, waarbij NAD+ wordt omgezet in NADH. Daarbij levert NADH elektronen en protonen aan de elektrontransportketen in het membraan van mitochondriën, waar eveneens ATP wordt aangemaakt. Een voldoende toevoer van NAD+, en dus van niacine of nicotinamide, is essentieel voor een normale energiestofwisseling.

NAD+ als co-substraat voor sirtuïnen en PARP-1

De laatste decennia is gebleken dat NAD+, naast katalysator van elektronenoverdracht, ook als substraat wordt gebruikt door onder andere de familie van sirtuïnen (NAD-afhankelijke deaceytylases, in de varianten SIRT1-7) [6] en de groep enzymen poly-ADP-ribose-polymerases (PARPs). Sirtuïnen zijn belangrijk voor transcriptieregulatie, energiemetabolisme, celoverleving, DNA-herstel, inflammatie en voor regulatie van het circadiane ritme [4]. SIRT1 is de meest uitgebreid bestudeerde sirtuïne en moduleert onder meer transcriptiefactoren zoals p53, nucleaire factor kappa B (NF-?B) en DNA-reparatie-eiwitten zoals PARP-1. SIRT3, 4 en 5 bevinden zich in de mitochondriën en spelen een rol bij oxidatieve stress en binnen het lipidenmetabolisme. SIRT6 en 7 zijn nucleaire sirtuïnen met rollen in genexpressie en DNA-herstel.

SIRTs en PARP-1 komen veelvuldig tot expressie in fibroblasten en keratinocyten in de huid en zijn uitermate belangrijk in het herstellen van schade, waaronder UV-geïnduceerde DNA schade [7]. Voldoende NAD+ dat kan fungeren als substraat voor SIRTs en PARP-1, en dus aanvoer van niacine is belangrijk om aan deze functionaliteit te kunnen voldoen.

Het bekendste PARP-enzym is PARP-1, vooral bekend vanwege zijn rol bij DNA-herstel en regulatie van inflammatie ([8]. Bij schade aan DNA, zoals de breuk van DNA-ketens, wordt PARP-1 actief en verbruikt het lichaam NAD+ ten behoeve van herstelprocessen [9]. Tijdens een ontsteking reguleert PARP-1 via transcriptie van bepaalde genen de productie van verschillende ontstekingsbevorderende moleculen zoals NF-kB, cytokinen, chemokinen, cyclooxygenase-2 (COX-2) en iNOS [10]. PARP-1 is bovendien een belangrijke factor bij ontstekingen die ontstaan als gevolg van oxidatieve stress. De ontstekingsbevorderende werking van PARP-1 hangt overigens nauw samen met zijn rol binnen DNA-reparatie; wanneer er sprake is van chronische ontstekingen, accumuleert DNA-schade, waardoor reparatiemechanismen in werking treden [11].

Overactivatie van PARP-1 wordt in verband gebracht met verschillende klinische uitkomsten, waaronder hersenbloeding, myocardinfarct, diabetes en onstekingsgerelateerde aandoeningen als astma, sepsis en artritis [12]. Langdurige activatie van PARP-1 zorgt voor depletie van NAD+ in cellen en vooral in de mitochondriën [13]. Er ontstaat een energiegebrek in de cel, waardoor de cel zijn normale functies niet meer kan uitvoeren. Ook vindt er bij overactivatie van PARP-1 downregulatie plaats van het atheroprotectief eiwit SIRT-1, waardoor atherosclerotische placques verstoord raken en de cel necrotiseert [12]. PARP-1 wordt geactiveerd door reactieve zuurstof- en stikstofdeeltjes (ROS/RNS), maar draagt ook bij aan de vorming ervan, waardoor in feite een vicieuze cirkel ontstaat van chronische ontsteking.

Grootschalige activatie van PARP-1 kan dus resulteren in depletie van NAD+ en ATP, orgaandisfunctie en necrose. Uiteindelijk kan dit leiden tot een soort celdood genaamd parthanatos (ook wel PARP-1-afhankelijke celdood genoemd), dat in verband is gebracht met neurodegeneratieve ziekten [10].

Voldoende toevoer van NAD+ kan overactief PARP-1 remmen en op die manier neuronen beschermen en gunstig werken ten aanzien van neurodegeneratieve aandoeningen [10] [14].

Nicotinezuur en het lipidenmetabolisme

In hoge dosering heeft nicotinezuur andere effecten dan nicotinamide [2]. Nicotinezuur, in tegenstelling tot nicotinamide, remt de mobilisatie van vrije vetzuren en lipolyse, reduceert de synthese van triglyceriden in de lever, reduceert serum lagedichtheidlipoproteïne (LDL) cholesterol, maar verhoogt daarentegen het gunstige hogedichtheidlipoproteïne (HDL) cholesterol [15]. Nicotinezuur is lange tijd gebruikt in de klinische praktijk ter verlaging van cholesterol en preventie van cardiovasculaire aandoeningen [5]. Mogelijk wordt dit bewerkstelligt door binding van nicotinezuur aan een G-proteïne-gekoppelde receptor op adipocyten (GPR109A), waardoor onder andere de afgifte van vrije vetzuren uit vetweefsel wordt geremd. Een recent muismodel liet zien dat toediening van nicotinezuur leidde tot verhoogde NAD+ waarden en een verbeterd vetmetabolisme, deels door activatie van SIRT-1 [16]. De exacte werkingsmechnismen zijn echter nog niet duidelijk.

Het vaatverwijdende effect van hoge doses nicotinezuur kan overigens leiden tot de hinderlijke bijwerking ‘flush’. Een flush is een prostaglandine D2-gemedieerde vasodilatatie van kleine subcutane aderen die gepaard gaat met een onaangenaam gevoel van intense warmte en jeuk in het gezicht en de hals en die kan overgaan op de rest van het lichaam [17].

Naast een gunstige rol op HDL en andere lipiden, werkt nicotinezuur atheroprotectief en heeft het anti-inflammatoire en antioxidatieve eigenschappen [18], waardoor het kan bijdragen aan de behandeling van verschillende aandoeningen, waaronder diabetes type 2, obesitas, atherosclerose, nier- en longschade en hyperalgesie (verhoogde pijngevoeligheid) [19].

De mens heeft verschillende mechanismen om het biologisch actieve co-enzym NAD+ op peil te houden. Nicotinezuur, nicotinamide en nicotinamideribose vormen samen met het essentiële aminozuur tryptofaan de voorlopers van NAD+.

Niacine komt in de voeding het meest voor in de vorm van nicotinezuur of nicotinamide. Nicotinezuur komt in vrije vorm niet veel voor, nicotinamide maakt het grootste deel uit. Sommige voedingsmiddelen bevatten kleine hoeveelheden NAD en NADP, die eerst omgezet moeten worden in nicotinamide alvorens opgenomen te kunnen worden in de darm. Niacine zit in voedingsmiddelen als vis (tonijn en zalm), vlees, gevogelte, eieren, granen, en zaden ([20]. In mindere mate zit het in koffie, thee en noten [21]. Granen maken geen deel uit van de voeding die het dichtst bij onze genen staat (oervoeding) en adviseren wij daarom niet. Een minder goede bron is maïs, omdat de niacine in maïs covalent gebonden is met koolhydraten, waardoor het niet goed kan worden opgenomen door de mens [21]. Niacine is goed bestand tegen licht, zuur, base, zuurstof en hitte.

Nicotinezuur en nicotinamide mogen worden toegevoegd aan voedingsmiddelen [22] en voedingssupplementen [23]. Inositolhexanicotinaat (inositolhexaniacinaat) mag alleen aan voedingssupplementen worden toegevoegd. In Nederland is nicotinezuur als additief toegestaan onder E-nummer E375. In brood en graanproducten wordt het veelvuldig gebruikt als antioxidant en kleur stabilisator [24].

Voedingsbronnen met niacine voorzien voor het grootste deel in de NAD-behoefte, maar een kleine hoeveelheid NAD kan de novo worden gesynthetiseerd uit tryptofaan via de kynureninestofwisselingsroute [25]. De omzetting van tryptofaan in kynurenine en uiteindelijk NAD+ vindt voornamelijk plaats in de lever en vereist de aanwezigheid van enzymen tryptofaan 2,3-dioxygenase (TDO) in de lever en indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) in extrahepatische weefsels. Om deze complexe omzetting te laten slagen, is voldoende tryptofaan in de voeding nodig. Er is ongeveer 60 mg tryptofaan nodig om 1 mg nicotinezuur te maken. Tryptofaan zit in eiwitrijke voedingsmiddelen zoals vis, kip en kalkoen, eieren en melkproducten en in haver, bananen, dadels, spinazie en pitten. Melkproducten behoren niet tot oervoeding en adviseren wij daarom niet. 

Voor een optimaal behoud van de NAD-pool in het lichaam is goede aanvoer via de voeding van nicotinezuur, nicotinamide, nicotinamideribose en tryptofaan nodig.

Na inname wordt vrij niacine uit de voeding opgenomen in de maag, maar beter in de dunne darm [19]. Het absorptiemechanisme van niacine door de enterocyten in de darm is niet geheel duidelijk. Duidelijk is wel dat verschillende transporters in de darm betrokken zijn bij de opname van niacine, vooral in fysiologische hoeveelheden. Bij hoge concentraties overheerst passieve diffusie en kan niacine tot zelfs 3-4 gram volledig geabsorbeerd worden [17]. Afhankelijk van het voedingsmiddel is de gemiddelde opname van niacine ongeveer 23% tot 70%; het is het laagst bij granen en het hoogst bij dierlijke producten. In granen is niacine meestal aanwezig in gebonden vorm, aan polysacchariden, die niet beschikbaar is voor absorptie [26]. Vanuit het bloed,  waarin niacine vooral voorkomt als nicotinamide, diffundeert het naar de weefsels.

In de lever wordt niacine vervolgens gemetaboliseerd tot NAD en NADP. De vitameren vervolgen daarin hun eigen weg onder invloed van verschillende co-enzymen. Nicotinezuur uit de voeding initieert de gedeamineerde route en wordt omgezet in nicotinezuur mononucleotide (NAMN) en van daaruit in NAD+ [4]. Tryptofaan volgt diezelfde route. Tryptofaan wordt eerst omgezet in quinolinezuur en daarna in NAMN. Nicotinamide en nicotinamide ribose worden beiden omgezet in nicotinamide mononucleotide (NMN) en dan in NAD+. Nicotinezuur lijkt over het algemeen een bredere werking te hebben dan nicotinamide wat betreft het verhogen van NAD in het lichaam [9].

Als NAD+ als substraat heeft gediend voor onder andere de sirtuïnen en PARP-enzymen wordt NAD+  teruggevormd naar nicotinamide en kan het via verschillende omzettingsstappen de NAD-pool weer aanvullen [4].

Niacine verlaat het lichaam via de urine. De belangrijkste metabolieten zijn N1-methylnicotinamide (NMNAM) en N1-methyl-2-pyridone-5-carboxamide (2-Py)  [27]. De EFSA verwijst naar deze 2 metabolieten in de urine als meetmethode voor de niacine-inname per individu. Uitscheiding in de urine van de metaboliet NMNAM van minder dan 5,8 mmol (0,8 mg/d) kan wijzen op een tekort aan niacine [21].

Behoefte

Niacine (vitamine B3) is wateroplosbaar, waardoor het lichaam het niet of nauwelijks kan opslaan. Dagelijkse toevoer is daarom belangrijk.  

De aanbevolen dagelijkse hoeveelheid (ADH) is vastgesteld op 1,6 mg niacine-equivalenten (NE)/MJ/dag [28]. Deze voedingsnorm wordt uitgedruk in megajoule energie-inname. Bij toepassing op individuen wordt de energie-inname geschat om een waarde in milligram per dag te berekenen. Voor volwassen mannen (bij een inactieve leefstijl) wordt over het algemeen een energiebehoefte aangehouden van 11,5 MJ/dag en voor vrouwen 8,5 MJ/dag. Dit is overeenkomstig met de Europese aanbeveling waarbij een dagelijkse aanbeveling (‘recommended daily dose’, RDA) geldt van 16 mg/dag voor volwassen mannen; 14 mg/dag voor volwassen vrouwen; 18 mg/dag voor zwangere vrouwen en 16 mg/dag voor vrouwen die borstvoeding geven [26].

De voedingsnorm is uitgedrukt in NE, waardoor rekening gehouden wordt met het verschil tussen niacine en tryptofaan om vitamine B3 te genereren. Vastgesteld is dat: 1 mg niacine-equivalent = 1 mg niacine = 60 mg tryptofaan; er is 60 mg tryptofaan nodig om 1 mg niacine te genereren.

Uit de voedselconsumptiepeiling van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu (over de periode 2012-2016 in Nederland) blijkt dat de inname van niacine uit voeding en supplementen gemiddeld 22,2 mg/dag (2,6 mg/MJ/dag) is [29]. Zonder de bijdrage van supplementen is dit gemiddeld 18,6 mg/dag (2,09 mg/MJ/dag), een waarde die boven de ADH ligt.

Tekorten

Een niacinetekort kan ontstaan door onvoldoende inname, inadequate omzetting of malabsorptie en verhoogd verbruik. In de Westerse samenleving komt een niacine-tekort niet vaak voor, omdat de voeding vaak genoeg niacine en tryptofaan bevat [21]. Ouderen lopen echter wel een risico op tekorten, omdat ze vaak een eenzijdig voedingspatroon hebben en daarbij een verhoogde behoefte aan NAD+ hebben (en dus ook niacine) ten behoeve van herstelmechanismen als gevolg van ouderdom [5]. Zwangere vrouwen lopen mogelijk een verhoogd risico, vanwege het vermoeden dat oestrogenen een inhiberend effect hebben op de vorming van niacine uit tryptofaan. Ook in situaties van ondervoeding, bijvoorbeeld als gevolg van dakloosheid, anorexia, vergevorderde kanker en laat-stadium HIV, kunnen niacinetekorten ontstaan [21] [30]. Chronisch alcoholmisbruik kan een niacinetekort veroorzaken door malabsorptie en de omzetting van tryptofaan naar niacine te bemoeilijken [31]. Niacine wordt vooral opgenomen in de dunne darm, dus aandoeningen waarbij malabsorptie een rol spelen, zoals chronische diarree, Crohn en prikkelbaredarmsyndroom, kunnen de opname van niacine uit de voeding negatief beïnvloeden. Ook bepaalde medicijnen hebben een negatief effect op de absorptie van vitamine B3, waaronder mercaptopurine [21] dat wordt ingezet bij onder andere de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa.

Een tekort aan vitamine B3 kan leiden tot lichtgevoeligheid, uitslag en ontstekingen van de huid, dermatitis genaamd [21]. Ook kan het leiden tot ontsteking van het slijmvlies van de mond, tong en darmen. Dermatitis en slijmvliesontstekingen door een niacinetekort, kunnen voorkomen als de ziekte Pellagra. Pelle-agra betekent ‘ruwe huid’ [30]. Pellagra kan uiteindelijk leiden tot bewustzijnsstoornissen, diarree, dementie en de dood. Het kan nog voorkomen in bepaalde delen van de wereld waar maïs het hoofdbestandeel van de voeding is. Tegenwoordig wordt in die landen vaak een variant van de vitamine toegevoegd aan het maïsmeel. Binnen de Verenigde Staten en geïndustrialiseerde landen, met verrijking van voedsel en een algemene afname van aan voedingstekorten gerelateerde ziekten, wordt pellagra zelden gezien [32].

Optimale waarden van de co-enzymatische vorm NAD+ zijn belangrijk voor ons functioneren. De voeding bevat over het algemeen genoeg voorlopers van NAD+ (nicotinezuur, nicotinamide of nicotinamideribose), van waaruit het lichaam zelf NAD+ vormt. Bepaalde situaties vragen echter om aanvulling in de vorm van suppletie.

Supplementen kunnen niacine bevatten in de vorm van nicotinezuur, nicotinamide, nicotinamideribose of inositolhexanicotinaat.

Therapeutische verschillen nicotinezuur en nicotinamide

Ondanks de structurele overeenkomsten tussen nicotinezuur en nicotinamide, verschillen ze op één belangrijk punt: de functionele groep van nicotinezuur is een zuur, dat van nicotinamide een amide. Een functionele groep is het deel van het molecuul dat reageert met andere moleculen en dit bepaalt de aard van de chemische reactie. Dit verschil zorgt ervoor dat nicotinezuur en nicotinamide een andere therapeutische werking hebben [2]. Zo wordt nicotinezuur onder andere ingezet vanwege zijn invloed op het lipidenprofiel en om zijn vaatverwijdende eigenschappen [33]. Vermoedelijk vinden deze effecten plaats via nicotinezuurreceptoren in vetweefsel en prostaglandine D2 in de huid. Nicotinamide heeft deze eigenschappen niet, omdat het niet aangrijpt op deze mechanismen [33] [34]. Suppletie met nicotinamide is, net als nicotinezuur, belangrijk voor het behoud van NAD+-reserves, DNA-reparatie, calciumstofwisseling, mitochondriale gezondheid en dus een normale energiestofwisseling [10].

Inositolhexanicotinaat

Supplementen kunnen daarnaast inositolhexanicotinaat bevatten. Inositolhexanicotinaat wordt opgenomen en gehydrolyseerd in het lichaam, waarbij vrij nicotinezuur en inositol vrijkomen. Het zorgt voor een langzame afgifte van nicotinezuur, waardoor de kans dat het flushing-effect optreedt klein is [35]. Oraal inositol hexanicotinaat resulteert in een verhoging van vrij nicotinezuur in het bloed; dit duurt echter langer dan na inname van vrij nicotinezuur [36].

Niacinesuppletie kan ingezet worden ter preventie of behandeling van een vitamine B3-tekort. Hieronder worden specifieke indicaties voor niacinesuppletie verder toegelicht inclusief wetenschappelijke onderbouwing.

Veroudering

Het ouder worden gaat gepaard met afname van NAD+ en de functie van sirtuïnen. Sirtuïnen zijn de regulatoren van de levensduur [6]. Suppletie met nicotinezuur, nicotinamide of nicotinamide mononucleotide (NMN) kan NAD+-niveaus herstellen en ouderdomsgerelateerde complicaties, zoals mitochondriale disfunctie [37], afname van fysieke prestaties [38] [39] en spierdegeneratie [38], arteriële disfunctie [40], afname in visie [39], inclusief glaucoom [41] en leeftijdsgebonden insulineresistentie [39] tegengaan, blijkt uit diverse muismodellen.

Pellagra

Pellagra is een aandoening die veroorzaakt wordt door een niacinetekort en wordt gekenmerkt door dermatitis, diarree en dementie, uiteindelijk mogelijk leidend tot de dood. Pelle-agra betekent ‘ruwe huid’ [30]. Pellagra kwam in het begin van de twintigste eeuw veel voor, maar door voedsel te verrijken met niacine is deze ziekte in het Westen vrijwel uitgeroeid. Het wordt vaker gezien bij patiënten met slechte voeding, chronisch alcoholisme, tumoren die de endogene niacineproductie verminderen en de ziekte van Hartnup, een autosomaal recessieve aandoening die de opname van tryptofaan verstoort [21]. Zowel suppletie met nicotinezuur en nicotinamide (in doseringen van 300-1000 mg/dag) [42], als tryptofaan kan helpen bij de behandeling van pellagra [4].

Actinische keratose

Actinische keratose wordt ook wel zonneschade van de huid genoemd [2]. Nicotinamide in een dagelijkse dosering van 500 mg of 1000 mg gedurende 4 maanden bleek het aantal plekken met actinische keratose te verminderen in patiënten met een door-de-zon-beschadigde huid [43]. Extra nicotinamide voorkomt mogelijk de afname van de cellulaire energie die wordt waargenomen na UV-blootstelling, en kan het daarom een efficiënt DNA-herstel bewerkstelligen.

Hyperlipidemie en dyslipidemie

Nicotinezuur wordt al langere tijd in de klinisch praktijk gebruikt ter verlaging van cholesterol en preventie van cardiovasculaire aandoeningen [5]. Nicotinezuur, veelal in doseringen van 1-3 g/dag, is in staat LDL-cholesterol, VLDL-cholesterol, lipoproteïne-A en synthese van triglycerides te reduceren, terwijl het het gunstige HDL-cholesterol kan verhogen [17]. Nicotinezuur verlaagde het LDL-cholesterol met ongeveer 5-25%, vergeleken met 18-55% met statines [42]. Het kan bovendien als combinatietherapie ingezet worden.

Ook inositolhexanicotinaat is in een pilotstudie effectief gebleken voor het verhogen van HDL. Na inname van 2 g/dag gedurende 8 weken bleek er een significante stijging in HDL te zijn bij vrijwel alle gezonde individuen (n=6), zonder dat het nadelige effect van flushing optrad [35]. Een ander studie vond echter geen effect van inositolhexanicotinaat [44]. De controversiële resultaten zijn uiteengezet in een review [17].

Endotheeldisfunctie en atherosclerose

Endotheeldisfunctie wordt gekenmerkt door een verminderde vasculaire reactiviteit en verminderde biologische beschikbaarheid van vaatverwijders [45]. Endotheeldisfunctie voorspelt atherosclerotische cardiovasculaire ziekte. In een klinische studie bij patienten met een coronaire hartziekte en chronisch gebruik van statines werd een significante vermindering gezien van de carotis intima media-dikte (CIMT; als surrogaat marker voor endotheeldisfunctie) na een behandeling met nicotinezuur (2 g/dag gedurende 14 maanden; vertraagde-afgifte niacine) in vergelijking met ezetimibe (een cholesterolverlagend middel) [46]. Een meta-analyse van gerandomiseerde klinische studies liet zien dat niacine de endotheelafhankelijke vasodilatatie significant kan verbeteren in vergelijking met placebo [45]. Er bleek een toename van bijna 2% te zijn in flow-gemedieerde dilatatie (de surrogaatmarker voor endotheelfunctie) na suppletie met nicotinezuur (vertraagde afgifte niacine of inositolhexanicotinaat; in een dosisbereik van 1-2 g/dag toegediend gedurende 12 weken tot een jaar [45].

Ondanks verbeteringen in cholesterolparameters, endotheliale doorbloeding en verminderen van atherosclerose is niet aangetoond dat nicotinezuur daadwerkelijk cardiovasculaire aandoeningen of mortaliteit kan verminderen [5].

Metabole ziekten: obesitas en diabetes type 2

NAD+ als metabole regulator is doeltreffend gebleken in de aanpak van metabole problemen, zoals insulineresistentie, vette lever, dyslipidemie en hypertensie, met een verhoogd risico op ontwikkeling van diabetes type 2 en hartfalen tot gevolg [4]. Er zijn verschillende manieren om NAD+ te verhogen, waaronder remming van PARP-1 als NAD+-verbruiker, toediening van NAD+-precursors, of remming van het enzym NNMT dat verhoogd tot expressie komt bij obesitas en diabetes type 2 [5]. Uit meerdere diermodellen blijkt dat suppletie met NAD+-precursors nicotinezuur, nicotinamide, nicotinamideribose en ook het tussenproduct nicotinamide mononucleotide, de NAD+ spiegels verhogen in onder meer lever en skeletspieren, en daarnaast glucosetolerantie en insulinegevoeligheid verbeteren, insulinesecretie bevorderen en gewichtstoename remmen [5] [47]. In een in vitro studie was nicotinamideriboside in staat NAD+-waarden te verhogen en SIRT1 en SIRT3 te activeren en uiteindelijk te beschermen tegen metabole afwijkingen [48].

Mogelijk kan niacine in een vroege fase de ontwikkeling van de autoimmuunziekte diabetes type 1 vertragen of zelfs omkeren. Meer onderzoek is echter nodig om dit te bevestigen [5].

Klinische studies bij mensen waarbij middelen worden getest die NAD+-niveaus verhogen of SIRT1 activeren, zijn gaande en mogelijk veelbelovend in hun vermogen om de gezondheid van patiënten met cardiovasculaire en metabole ziekten te verbeteren [6]. SIRT1 is een relevant enzym in de ontwikkeling van metabole syndromen en is onder meer van belang voor het beschermen van het vasculaire endotheel.

Perifere vasculaire aandoeningen

Bij het fenomeen van Raynaud (vaatvernauwing in de periferie bij kou) en claudicatio intermittens (etalagebenen door vaatvernauwing) kan niacine voor een verbeterde doorbloeding zorgen en klachten als gevolg van vaatvernauwing verhelpen [17]. Inositolhexanicotinaat is effectief gebleken in een dosering van 3 g/dag.

NAFLD

Overmatige calorie-inname veroorzaakt ectopische ophoping van vet in de lever, oftewel niet-alcoholische leververvetting (NAFLD). De progressie van NAFLD leidt uiteindelijk tot hepatische steatose, hepatitis, levercirrose en uiteindelijk leverfunctiestoornissen. Op cellulair niveau is er een toename van ROS en mitochondriale disfunctie te zien. In een muismodel leidde suppletie met nicotinamideriboside tot verhoging van NAD+, bescherming tegen mitochondriale schade en SIRT1-activatie [5]. Dit is een aanknopingspunt voor behandeling van NAFLD bij de mens.

Leeftijdsgerelateerde maculadegeneratie

De pathologie van leefstijdsgebonden maculadegeneratie is geassocieerd met mitochondriale disfunctie [49]. Gedacht wordt dat NAD+-suppletie mitochondriale autofagie in het retinaal pigmentepitheel kan stimuleren, zodat schade na oxidatieve stress hersteld kan worden. Klinische studies moeten uitwijzen of dit inderdaad zo is.

Neurodegeneratieve aandoeningen

Nicotinamide, de precursor van NAD+, is essentieel voor groei en onderhoud van het centraal zenuwstelsel [50]. Het bevordert de omzetting van embryonale stamcellen in neurale voorlopers en neuronale differentiatie. Verhoogde nicotinamidewaarden beschermen tegen neuronale celdood als gevolg van ischemie of trauma in de hersenen of ruggenmerg. Het kan bovendien de bloed-hersenbarrière in beide richtingen vrij passeren en bijdragen aan herstel indien gewenst. NAD+-waarden nemen af met de leeftijd en worden in verband gebracht met neurologische problemen en dementie [19]. Suppletie met nicotinamide zou kunnen zorgen voor neurologische bescherming bij de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en andere neurodegeneratieve aandoeningen [50]. Mogelijk ligt remming door nicotinamide van PARP-1 en/of het sirtuïnegen SIRT1 daaraan ten grondslag [50]. Klinische studies moeten uitwijzen of nicotinamide gunstig is.

Niacine is gecontra-indiceerd bij mensen met een (voorgeschiedenis van) leverziekte, actieve maagzweer of ernstige hypotensie [42].

De dagelijkse aanbeveling ligt voor niacine rond de 16 mg/dag (voor volwassenen).

Gebaseerd op practice-based evidence (toepassing in de praktijk) adviseren wij therapeutische doseringen tot 3000 mg niacine/nicotinezuur/nicotinamide/inositolhexanicotinaat per dag.

Het is verstandig de therapeutische dosering langzaam op te bouwen, om flushes zoveel mogelijk te voorkomen. Overigens is de kans op flushes bij inositolhexanicotinaat klein en is langzaam waarschijnlijk niet nodig, vanwege de vertraagde afgifte van nicotinezuur. Geadviseerd wordt om regelmatig leverfuncties, cholesterol en bloedglucosespiegel te bepalen.

Suppletie met nicotinezuur of inositolhexanicotinaat kan worden ingezet vanwege hun invloed op het lipidenprofiel en om de vaatverwijdende eigenschappen. Nicotinamide heeft die functies niet, en heeft daardoor ook minder kans om flushes te veroorzaken.

Omdat een te hoge niacine-inname negatieve gezondheidseffecten kan hebben als flushes, verminderd gezichtsvermogen en hepatotoxiciteit na langdurig hoog gebruik, heeft de EFSA een aanvaardbare bovengrens voor niacine vastgesteld. Deze is afhankelijk van de vorm waarin niacine aanwezig is. Voor nicotinezuur ligt de aanvaardbare bovengrens veel lager dan voor nicotinamide omdat nicotinezuur een bloedvatverwijdend effect heeft. De UL (tolerable upper intake level) voor vrij nicotinezuur voor volwassenen is door de European Food Safety Authority (EFSA) vastgesteld op 10 mg/dag, net als voor inositolhexanicotinaat, de vorm die in het lichaam na hydrolyse vrij nicotinezuur en inositol oplevert [26]. De UL voor nicotinamide is vastgesteld op 900 mg/dag.

In de Verenigde Staten bestaat een vaste UL van 35 mg/dag voor volwassenen, zonder verschil te maken tussen nicotinezuur en nicotinamide [3]. Een recente meta-analyse heeft bijwerkingen van suppletie met nicotinezuur en nicotinamide in verschillende doseringen onder >10.000 individuen in kaart gebracht en in prespectief geplaatst van de bestaande UL’s [51]. De conclusie was dat bijwerkingen verband houden met de dosis (flushes werden regelmatig gezien, maar vaker in lage dosis van 50 mg/dag dan >1000 mg/dag), het soort bijwerking, maar ook gelijktijdig gebruik van lipideverlagende medicatie. Aanbevolen werd om bestaande UL’s te heroverwegen en onderscheid te maken tussen gezonde en zieke individuen.

Hoewel er geen aanwijzingen zijn voor toxiciteit na het consumeren van niacinerijk voedsel, kan de consumptie van sterk verrijkte voedingsmiddelen of farmacologische doseringen van niacine leiden tot bijwerkingen.

Nicotinezuur en nicotinamide kunnen bijwerkingen geven. 

Vaak voorkomende bijwerkingen van nicotinezuur zijn flushes, pruritus (ernstige jeuk van de huid), huiduitslag en gastro-intestinale stoornissen, zoals misselijkheid en braken [3]. Flushes worden vaak gezien bij een lage dosering rond 50 mg/dag [51], maar kunnen ook voorkomen bij 30 mg/dag. Het lijkt overigens dat lagere doseringen vaker flush veroorzaken dan doseringen >1000 mg/dag. In hoge doseringen van nicotinezuur (2-6 g/dag) zijn hepatotoxiciteit (zoals verhoogde leverenzymen, geelzucht en hepatitis) en gastrointestinale toxiciteit (zoals misselijkheid, braken, opgeblazen gevoel, brandend maagzuur, diarree en activering van maagzweren) gezien [17] [3]. Bij een enkele studie was dit in lagere doseringen. Over het algemeen traden bijwerkingen op in een dosering van >1 mg/dag.

Nicotinamide wordt beter verdragen dan nicotinezuur en veroorzaakt geen flush. Bijwerkingen als misselijkheid, hoofdpijn, vermoeidheid en andere gastrointestinale bijwerkingen zijn gezien bij gebruik van 3 g/dag nicotinamide, maar vaker worden geen bijwerkingen gerapporteerd bij een dergelijke dosis [17].

Inositolhexanicotinaat is tot doseringen van 4 g/dag niet in verband gebracht met bijwerkingen [17].

Niacine kan interacties aan gaan met andere stoffen en geneesmiddelen. Van de volgende middelen is bekend dat gebruik ervan invloed zou kunnen hebben op de niacine-status [42]:

-Azathioprine, een immuunsuppressivum, kan leiden tot een daling van niacinebloedwaarden. Ook een metaboliet, 6-mercaptopurine, dat vaak wordt ingezet bij autoimmuunziekten als de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa, interfereert met de synthese van NAD.

-Chlooramfenicol, een bacteriostatisch antibioticum, interfereert met NAD-activiteit en kan NAD-tekorten/pellagra veroorzaken.

-Cycloserine, een antibioticum voor behandeling van tuberculose, kan een tekort aan pyridoxine (vitamine B6) veroorzaken. Pyridoxine is nodig voor de omzetting van tryptofaan in niacine; een tekort kan leiden tot een secundaire niacinedeficiëntie.

-Isoniazide heeft een vergelijkbaar effect als cycloserine. Dit antibioticum zorgt voor depletie van pyridoxine. Bovendien interfereert het met de omzetting van niacine naar NAD.

-Levodopa/carbidopa (medicatie ter behandeling van de ziekte van Parkinson) hebben een antagonistische werking op niacine; een enzym betrokken bij de omzetting van tryptofaan naar niacine wordt geremd.

-5-Fluorouracil, een cytostatisch geneesmiddel, remt de omzetting van tryptofaan in niacine. Dit wordt vooral gezien bij mensen met een matige voedselinname en malabsorptie.

-Fenytoïne, een anti-epilepticum, kan leiden tot een niacinetekort. Het mechanisme is niet geheel duidelijk.

-Valproaat, ook een anti-epilepticum, laat eenzelfde effect zien. Het kan leiden tot niacinetekorten.

In bovenstaande situaties kan extra niacine wenselijk zijn om ernstige tekorten en pellagra te voorkomen.

Niacine kan ook de volgende effecten teweegbrengen en mogelijk de (bij)werking van geneesmiddelen en kruiden beïnvloeden [42]:

-Alcohol kan flushing en pruritus, symptomen die kunnen optreden na hoge doses nicotinezuur, verergeren. Chronisch alcoholgebruik kan leiden tot een niacinetekort; vermijd bij suppletie met nicotinezuur ter aanvulling gelijktijdig gebruik van alcohol. Hoge doses nicotinezuur kunnen leverfunctiestoornissen verergeren die verband houden met chronisch alcoholgebruik.

-Niacine vermindert de uitscheiding van urinezuur, waardoor de kans op hyperuricemie en jicht kan toenemen. De doseringen van medicatie als allopurinol, probenecide en sulfinpyrazone dienen mogelijk verhoogd te worden.

-Anticoagulantia. Bloedstollingsproblemen en coagulopathie zijn geobserveerd bij gelijktijdige suppletie met niacine. Een verhoogd risico op bloedingen kan onstaan bij gelijktijdig gebruik met anticoagulantia, maar ook bij kruiden met eenzelfde werking zoals kruidnagel, Panax ginseng, knoflook en gember.

-Antidiabetica. Niacine bevordert insulineresistentie en vermindert de glucosetolerantie op dosisafhankelijke wijze. In een dosis lager dan 1,5 mg/dag lijkt dit effect op de bloedglucosepiegel minimaal te zijn.

-Bloeddrukverlagers/antihypertensiva. Niacine lijkt bloeddrukverlagend te werken bij patiënten met hypertensie. Niacine samen met antihypertensiva zou het risico op hypotensie kunnen verhogen.

-Galzuurbindende harsen en gelijktijdig niacinegebruik zou het risico op myopathie kunnen verhogen. Bovendien kunnen ze niacine binden en absorptie verminderen.

-Clonidine werkt bloedvatverwijdend en bloeddrukverlagend. Gelijktijdig gebruik met niacine kan leiden tot hypotensie.

-Gemfibrozil behoort tot de fibraten en is betrokken bij opslag en verbranding van vetten. Gelijktijdijg gebruik met niacine kan myopathie veroorzaken.

-Niacine kan levertoxiciteit veroorzaken. Gelijktijdig gebruik met medicatie die ook leverschade kan veroorzaken, zoals paracetamol, amiodarone, carbazampine en metotrexaat, wordt afgeraden. Ook bij gelijktijdig gebruik met potentieel hepatotoxische supplementen die androsteendion, komkommerkruid, smeerwortel of rode gist bevatten, kan leverschade verergeren.

-HMG-CoA reductaseremmers (statines). Er is enige bezorgdheid dat bij gebruik van niacine met statines het risico op myopathie zou toenemen. Dit berust op enkele casussen, in klinische studies is dit echter (nog) niet bewezen.

-Niacine vermindert mogelijk de effecten van schildklierhormonen.

-Zink verbetert mogelijk de omzetting van tryptofaan naar niacine.

-Chroom. Zowel chroom als niacine beïnvloeden de glucostofwisseling en insuline-activiteit. Geadviseerd wordt om diabetespatiënten die gelijktijdig niacine en chroom gebruiken regelmatig te controleren op hypoglykemie.

-Orale anticonceptiva met oestrogenen verhogen de synthese van niacine uit tryptofaan, waardoor de behoefte aan niacine uit voeding verlaagd wordt [3].

-Allergieën. Niacine kan een allergische reactie verergeren door de afgifte van histamine te stimuleren.

-Diabetes. Niacine in hoge doseringen kan de bloedglucosestofwisseling beïnvloeden.

Alertheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van niacinesupplementen en bovenstaande medicatie.

Meer interacties zijn mogelijk. Raadpleeg hiervoor een deskundige.

De B-vitaminen hebben bij uitstek een synergetische werking op elkaar [52] [53]. Vitamine B3 is samen met vitamine B2 belangrijk voor de omzetting van vitamine B6 naar zijn actieve vorm (pyridoxaal-5-fosfaat). Vitamine B6 werkt met vitamine B2 bovendien als co-enzym bij de vorming van vitamine B3 (niacine) uit het aminozuur tryptofaan, waaruit de wederzijdse afhankelijkheid van de B-vitaminen blijkt.

1.            Bogan KL, Brenner C. Nicotinic acid, nicotinamide, and nicotinamide riboside: a molecular evaluation of NAD+ precursor vitamins in human nutrition. Annu Rev Nutr. 2008;28:115–30.

2.            Huber R, Wong A. Nicotinamide: An Update and Review of Safety & Differences from Niacin. Skin Ther Lett. 2020 Nov;25(5):7–11.

3.            Linus Pauling Institute - Micronutrient Information Center - Niacin. Niacin [Internet]. [cited 2021 Mar 22]. Available from: https://lpi.oregonstate.edu/mic/vitamins/niacin

4.            Katsyuba E, Auwerx J. Modulating NAD+ metabolism, from bench to bedside. EMBO J. 2017 Sep 15;36(18):2670–83.

5.            Okabe K, Yaku K, Tobe K, Nakagawa T. Implications of altered NAD metabolism in metabolic disorders. J Biomed Sci. 2019 May 11;26(1):34.

6.            Kane AE, Sinclair DA. Sirtuins and NAD+ in the Development and Treatment of Metabolic and Cardiovascular Diseases. Circ Res. 2018 Sep 14;123(7):868–85.

7.            Benavente CA, Jacobson MK, Jacobson EL. NAD in skin: therapeutic approaches for niacin. Curr Pharm Des. 2009;15(1):29–38.

8.            Park J, Halliday GM, Surjana D, Damian DL. Nicotinamide Prevents Ultraviolet Radiation-induced Cellular Energy Loss: Photochemistry and Photobiology 2010, xx: xx. Photochem Photobiol. 2010 Jul;86(4):942–8.

9.            Sauve AA. NAD + and Vitamin B 3?: From Metabolism to Therapies. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Mar;324(3):883–93.

10.          Salech F, Ponce DP, Paula-Lima AC, SanMartin CD, Behrens MI. Nicotinamide, a Poly [ADP-Ribose] Polymerase 1 (PARP-1) Inhibitor, as an Adjunctive Therapy for the Treatment of Alzheimer’s Disease. Front Aging Neurosci [Internet]. 2020 [cited 2021 Feb 15];12. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2020.00255/full

11.          Pazzaglia S, Pioli C. Multifaceted Role of PARP-1 in DNA Repair and Inflammation: Pathological and Therapeutic Implications in Cancer and Non-Cancer Diseases. Cells. 2019 Dec 22;9(1).

12.          Henning RJ, Bourgeois M, Harbison RD. Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) and PARP Inhibitors: Mechanisms of Action and Role in Cardiovascular Disorders. Cardiovasc Toxicol. 2018 Dec;18(6):493–506.

13.          Alano CC, Swanson RA. Players in the PARP-1 cell-death pathway: JNK1 joins the cast. Trends Biochem Sci. 2006 Jun;31(6):309–11.

14.          Zhang X-M, Jing Y-P, Jia M-Y, Zhang L. Negative transcriptional regulation of inflammatory genes by group B3 vitamin nicotinamide. Mol Biol Rep. 2012 Dec;39(12):10367–71.

15.          Dunbar RL, Goel H. Niacin Alternatives for Dyslipidemia: Fool’s Gold or Gold Mine? Part I: Alternative Niacin Regimens. Curr Atheroscler Rep. 2016 Feb;18(2):11.

16.          Bruckbauer A, Banerjee J, Cao Q, Cui X, Jing J, Zha L, et al. Leucine-nicotinic acid synergy stimulates AMPK/Sirt1 signaling and regulates lipid metabolism and lifespan in Caenorhabditis elegans, and hyperlipidemia and atherosclerosis in mice. Am J Cardiovasc Dis. 2017;7(2):33–47.

17.          MacKay D, Hathcock J, Guarneri E. Niacin: chemical forms, bioavailability, and health effects. Nutr Rev. 2012 Jun;70(6):357–66.

18.          Mandrika I, Tilgase A, Petrovska R, Klovins J. Hydroxycarboxylic Acid Receptor Ligands Modulate Proinflammatory Cytokine Expression in Human Macrophages and Adipocytes without Affecting Adipose Differentiation. Biol Pharm Bull. 2018;41(10):1574–80.

19.          Gasperi V, Sibilano M, Savini I, Catani MV. Niacin in the Central Nervous System: An Update of Biological Aspects and Clinical Applications. Int J Mol Sci. 2019 Jan;20(4):974.

20.          Çatak J. Determination of niacin profiles in some animal and plant based foods by high performance liquid chromatography: association with healthy nutrition. J Anim Sci Technol. 2019 May;61(3):138–46.

21.          Redzic S, Gupta V. Niacin Deficiency. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 [cited 2021 Mar 17]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557728/

22.          REGULATION (EC) No 1925/2006 OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 20 December 2006 on the addition of vitamins and minerals and of certain other substances to foods [Internet]. Official Journal of the European Union; 2006 [cited 2021 Mar 22]. Available from: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32006R1925&from=EN

23.          DIRECTIVE 2002/46/EC OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL of 10 June 2002 on the approximation of the laws of the Member States relating to food supplements [Internet]. Official Journal of the European Communities; 2002 [cited 2021 Mar 22]. Available from: https://eur-lex.europa.eu/legal-content/EN/TXT/PDF/?uri=CELEX:32002L0046&from=DA

24.          Voedingswaardetabel. E-nummers | E375 Nicotinezuur [Internet]. [cited 2021 Mar 25]. Available from: https://www.voedingswaardetabel.nl/e-nummers/173/E375/

25.          Badawy AA-B. Kynurenine Pathway of Tryptophan Metabolism: Regulatory and Functional Aspects. Int J Tryptophan Res IJTR [Internet]. 2017 Mar 15 [cited 2021 Feb 12];10. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5398323/

26.          European Food Safety Authority. Scientific Opinion on Dietary Reference Values for niacin [Internet]. European Food Safety Authority. Available from: https://www.efsa.europa.eu/en/efsajournal/pub/3759

27.          Kremer JI, Gömpel K, Bakuradze T, Eisenbrand G, Richling E. Urinary Excretion of Niacin Metabolites in Humans After Coffee Consumption. Mol Nutr Food Res. 2018 Apr;62(7):e1700735.

28.          Gezondheidsraad. Voedingsnormen voor vitamines en mineralen voor volwassenen. 2018;34.

29.          RIVM. Resultaten van de voedselconsumptiepeiling 2012-2016 [Internet]. rivm.nl. 2017 [cited 2020 Dec 8]. Available from: https://www.wateetnederland.nl/

30.          Savvidou S. Pellagra: A Non-Eradicated Old Disease. Clin Pract [Internet]. 2014 Apr 28 [cited 2021 Mar 19];4(1). Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4019925/

31.          Badawy AA-B. Pellagra and alcoholism: a biochemical perspective. Alcohol Alcohol Oxf Oxfs. 2014 Jun;49(3):238–50.

32.          Park YK, Sempos CT, Barton CN, Vanderveen JE, Yetley EA. Effectiveness of food fortification in the United States: the case of pellagra. Am J Public Health. 2000 May;90(5):727–38.

33.          Carlson LA. Nicotinic acid: the broad-spectrum lipid drug. A 50th anniversary review. J Intern Med. 2005 Aug;258(2):94–114.

34.          Morrow JD, Awad JA, Oates JA, Roberts LJ. Identification of skin as a major site of prostaglandin D2 release following oral administration of niacin in humans. J Invest Dermatol. 1992 May;98(5):812–5.

35.          Harsha KP, Gurudutt N, Vasudeva Murthy CR, Vani GV. Efficacy and safety of IHN Inositol hexanicotinate in healthy volunteers with isolated low HDL: A pilot study. J Pharm Res. 2011;4(1):217–8.

36.          European Food Safety Authority. Inositol hexanicotinate (inositol hexaniacinate) as a source of niacin (vitamin B3) added for nutritional purposes in food supplements. EFSA J. 2009;7(2):949.

37.          Mouchiroud L, Houtkooper RH, Moullan N, Katsyuba E, Ryu D, Cantó C, et al. The NAD(+)/Sirtuin Pathway Modulates Longevity through Activation of Mitochondrial UPR and FOXO Signaling. Cell. 2013 Jul 18;154(2):430–41.

38.          Zhang H, Ryu D, Wu Y, Gariani K, Wang X, Luan P, et al. NAD+ repletion improves mitochondrial and stem cell function and enhances life span in mice. Science. 2016 Jun 17;352(6292):1436–43.

39.          Mills KF, Yoshida S, Stein LR, Grozio A, Kubota S, Sasaki Y, et al. Long-Term Administration of Nicotinamide Mononucleotide Mitigates Age-Associated Physiological Decline in Mice. Cell Metab. 2016 Dec 13;24(6):795–806.

40.          de Picciotto NE, Gano LB, Johnson LC, Martens CR, Sindler AL, Mills KF, et al. Nicotinamide mononucleotide supplementation reverses vascular dysfunction and oxidative stress with aging in mice. Aging Cell. 2016 Jun;15(3):522–30.

41.          Williams PA, Harder JM, Foxworth NE, Cochran KE, Philip VM, Porciatti V, et al. Vitamin B3 modulates mitochondrial vulnerability and prevents glaucoma in aged mice. Science. 2017 Feb 17;355(6326):756–60.

42.          Natural Medicines - Professional Monograph - Niacin [Internet]. [cited 2021 Mar 23]. Available from: https://naturalmedicines.therapeuticresearch.com/databases/food,-herbs-supplements/professional.aspx?productid=924

43.          Surjana D, Halliday GM, Martin AJ, Moloney FJ, Damian DL. Oral nicotinamide reduces actinic keratoses in phase II double-blinded randomized controlled trials. J Invest Dermatol. 2012 May;132(5):1497–500.

44.          Keenan J. Extended-Release Nicotinic Acid Versus Inositol Hexanicotinate for the Treatment of Dyslipidemia. J Clin Lipidol. 2010 May 1;4(3):216–7.

45.          Sahebkar A. Effect of niacin on endothelial function: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Vasc Med Lond Engl. 2014 Feb;19(1):54–66.

46.          Villines TC, Stanek EJ, Devine PJ, Turco M, Miller M, Weissman NJ, et al. The ARBITER 6-HALTS Trial (Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol 6-HDL and LDL Treatment Strategies in Atherosclerosis): final results and the impact of medication adherence, dose, and treatment duration. J Am Coll Cardiol. 2010 Jun 15;55(24):2721–6.

47.          Yang SJ, Choi JM, Kim L, Park SE, Rhee EJ, Lee WY, et al. Nicotinamide improves glucose metabolism and affects the hepatic NAD-sirtuin pathway in a rodent model of obesity and type 2 diabetes. J Nutr Biochem. 2014 Jan;25(1):66–72.

48.          Cantó C, Houtkooper RH, Pirinen E, Youn DY, Oosterveer MH, Cen Y, et al. The NAD(+) precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat diet-induced obesity. Cell Metab. 2012 Jun 6;15(6):838–47.

49.          Wei Q, Hu W, Lou Q, Yu J. NAD+ inhibits the metabolic reprogramming of RPE cells in early AMD by upregulating mitophagy. Discov Med. 2019 May;27(149):189–96.

50.          Fricker RA, Green EL, Jenkins SI, Griffin SM. The Influence of Nicotinamide on Health and Disease in the Central Nervous System. Int J Tryptophan Res IJTR. 2018;11:1178646918776658.

51.          Minto C, Vecchio MG, Lamprecht M, Gregori D. Definition of a tolerable upper intake level of niacin: a systematic review and meta-analysis of the dose-dependent effects of nicotinamide and nicotinic acid supplementation. Nutr Rev. 2017 Jun;75(6):471–90.

52.          Kennedy DO. B Vitamins and the Brain: Mechanisms, Dose and Efficacy--A Review. Nutrients. 2016 Jan 27;8(2):68.

53.          Calderon-Ospina C-A, Nava-Mesa MO, Paez-Hurtado AM. Update on Safety Profiles of Vitamins B1, B6, and B12: A Narrative Review. Ther Clin Risk Manag. 2020;16:1275–88.