valeriaan (Valeriana officinalis)

Valeriana officinalis (echte valeriaan) komt van nature in Europa voor. Minstens 200 valeriaansoorten zijn inmiddels bekend, de belangrijkste zijn Valeriana officinalis (Europa), Valeriana edulis (Mexico) en Valeriana wallichii (India). Valeriana officinalis, oftewel echte valeriaan (hieronder naar gerefereerd als valeriaan) behoort tot de bekendste en meest toegepaste geneeskrachtige planten. Enkele belangrijke werkzame bestanddelen van Valeriana officinalis zijn niet-vluchtige sesquiterpenen, etherische oliën, valepotriaten, alkaloïden, gamma-aminoboterzuur (GABA) en een grote diverse restgroep. De verschillende bestanddelen van valeriaan hebben voornamelijk een werking op het GABA-erge systeem. Valeriaan staat vooral bekend om zijn gunstige invloed op de slaapfunctie en zijn bijdrage aan een normale weerstand tegen stress. Kort samengevat zijn de farmacologische eigenschappen te omschrijven als kalmerend, slaapbevorderend, angstremmend en krampwerend. Valeriaan wordt voornamelijk ingezet bij slaapstoornissen met gespannenheid, rusteloosheid, opwinding of angst, bij nervositeit, spanning, angst of stress, bij menstruatiepijn, overgangsklachten en spanningshoofdpijn.

De farmacologische eigenschappen en het werkingsmechanisme van valeriaan zijn niet toe te schrijven aan de activiteit van één bestanddeel. Valeriaan bevat etherische olie (0,2-2,8%) met monoterpenen (onder andere borneol, bornyl acetaat) en sesquiterpenen waarvan valereenzuur (0,2-0,9%) en derivaten als isovalereenzuur, acetoxyvalereenzuur, valeranon en valerenal het belangrijkst voor de werking zijn. Andere actieve bestanddelen zijn valepotriaten (0,05-0,67%), zoals isovaltraat, alkaloïden (0,1%), waaronder valerianine, valerine, chatidine en actinidine, en de aminozuren GABA, glutamine en arginine. Tot de grote groep overige bestanddelen behoren onder andere koffiezuur, chlorogeenzuur, choline, tanninen, flavonoïden, fytosterolen en lignanen (hydroxypinoresinol) [1]. Valeriaan werkt sedatief (kalmerend), angstreducerend, slaapbevorderend en spasmolytisch (krampwerend). Deze eigenschappen zijn vooral het gevolg van de invloed die valeriaan heeft op GABAa-, adenosine A1- en serotonine (5-HT5a)-receptoren [2].

GABA-erge systeem

GABA is een neurotransmitter met een remmend of rustgevend effect in de hersenen. De regulatie en remming van hersenactiviteit vindt plaats als GABA in het centraal zenuwstelsel bindt op één van zijn receptoren. Binding op de GABAa-receptor zorgt voor een balans tussen activiteit en rust in de hersenen terwijl binding op de GABAb-receptor een overactiviteit van de hersenen actief beëindigt. Door te binden aan bepaalde subunits van de GABAa-receptor versterkt valereenzuur de werking van de receptor [3]. Benzodiazepinen (angstmedicatie) werken tevens via binding aan de GABAa-receptor [4]. Daarnaast zorgen actieve bestanddelen van valeriaan ervoor dat er meer GABA wordt vrijgegeven in de synaptische spleet en dat de heropname in het presynaptisch neuron en de afbraak van GABA in de synaps door het enzym GABA-transaminase wordt geremd [5]. Onderzoek bij muizen toonde aan dat de inname van valeriaanextract een verhoogde expressie van de GABAa-receptor teweeg kan brengen [5].

Ook het aanwezige GABA in valeriaan beïnvloedt het GABA-erge systeem. Onderzoek suggereert dat GABA de bloed-hersenbarrière niet kan passeren. Toch laten verschillende studies positieve effecten zien van de orale inname van GABA op de hersenen. Het mechanisme achter deze bevindingen is tot nu toe nog onduidelijk [6,7].

Serotonerge systeem

De monoamine neurotransmitter serotonine is betrokken bij de slaapregulatie [8], beïnvloedt de gemoedstoestand en moduleert de stressreactie [9]. In vitro onderzoek heeft aangetoond dat valeriaanextract en valereenzuur een specifieke serotoninereceptor, de 5-HT5a-receptor, kunnen activeren [10]. Recent in vitro en in vivo onderzoek suggereert dat de activering van de 5-HT5a-receptor van belang is voor de respons op antidepressiva [11]. Onderzoek bij muizen heeft uitgewezen dat de inname van valeriaanextract (100 mg/kg per dag) gedurende 3 weken de concentraties van het stresshormoon corticosteron na fysieke of psychosociale stress verminderde. Ook de concentratie van metabolieten van serotonine en noradrenaline in de hippocampus en amygdala nam af bij de muizen die valeriaanextract toegediend kregen. Dit betekent dat deze neurotransmitters minder snel in de hersenen worden afgebroken, wat positieve gevolgen kan hebben voor de gemoedstoestand [12]. De inname van 0,5 gram/kg geïsoleerd valereenzuur liet vergelijkbare resultaten zien [13].

Adenosine A1-receptor

Adenosine is een ribonucleoside (opgebouwd uit adenine en ribose) die overal in het lichaam en in de hersenen voorkomt. Naast dat het een bouwsteen van het energierijke adenosinetrifosfaat (ATP) is, werkt adenosine eveneens als neuromodulator in de hersenen. Het is bekend dat adenosine door te binden aan de A1- en A2-receptoren de dopaminerge, glutamaterge, adrenerge en acethylcholinerge transmissie kan moduleren en zo depressie en angst tegen kan gaan [14,15]. Ook stimuleert adenosine A1-receptoractivatie de zogenaamde non-REM slaap of ‘slow wave sleep’, de slaapfase die belangrijk is voor lichamelijk herstel [2]. Diverse inhoudsstoffen van valeriaan, waaronder lignaan, hydroxypinoresinol, valepotriaat en isovaltraat activeren de adenosine A1-receptor [16]. Dieronderzoek toonde aan dat valepotriaten symptomen van angst en depressie in muizen verminderde, waarschijnlijk door de dopaminerge en noradrenerge neurotransmissie te beïnvloeden [17,18]. Valepotriaten zijn chemisch onstabiel, dus afhankelijk van het supplement en de bewaartijd kan het aandeel valepotriaten sterk variëren [2].

Acetylcholinerge systeem

Valeriaan heeft ook een invloed op de werking van acetylcholine [19], een neurotransmitter die belangrijk is voor de werking van het geheugen en het concentratievermogen [20]. Daarnaast is acetylcholine de primaire neurotransmitter van het parasympatische zenuwstelsel [21]. Naast choline, een belangrijke bouwstof voor acetylcholine, bevat valeriaan alkaloïden die de activiteit van het enzym cholinesterase remmen en zo de afbraak van acetylcholine vertragen [19].

Antioxidatieve en anti-inflammatoire werking

Verschillende bestanddelen van valeriaan, waaronder flavonoïden, fytosterolen, tanninen, chlorogeenzuur, koffiezuur en lignanen hebben, naast andere positieve effecten, een antioxidatieve werking [22,23]. In vitro kan valereenzuur de activiteit van NF-?B, een pro-inflammatoire transcriptiefactor, remmen. In een muismodel ging valereenzuur de expressie van verschillende ontstekingsbevorderende cytokines in de hersenen tegen [24].

Spasmolytische werking

Valepotriaten hebben een spasmolytische (ontspannende) werking op de darm, maar ook op andere weefsels zoals de uterus [25]. In vitro onderzoek toonde aan dat vooral de ethanolextracten (en niet zozeer de waterextracten) van valeriaan de spontane samentrekkingen van uterusweefsel verminderden [25].

De plant valeriaan is wijdverspreid in Europa. Voor het maken van thee, poeders, extracten en tincturen wordt de wortel (radix) gebruikt.

Absorptie

Een orale dosis van 600 mg valeriaanextract resulteerde in een maximale serum valereenzuurconcentratie van 0,9 - 2,3 ng/ml binnen 1-2 uur bij gezonde volwassenen [26].

Eliminatie

De halfwaardetijd van valereenzuur na een orale dosis van 600 mg  valeriaanextract was ongeveer 1,1 uur bij gezonde volwassen [26].

Bij een medicinale plant kan er niet gesproken worden over dagelijkse behoeftes of symptomen van tekorten.

Valeriaan kan worden ingenomen als thee, poeder, of in de vorm van een tinctuur of een droog extract dat is verwerkt tot een tablet of een capsule. Tincturen, ook wel hydroalcoholische extracten genoemd, hebben een alcoholpercentage dat kan variëren van 25 tot 90%, waarbij 70% de meest gebruikte vorm is. Zowel thee, poeders, tincturen als droge extracten worden gemaakt uit de wortels (radix) van de plant. Supplementen met valeriaan kunnen worden gestandaardiseerd op actieve bestanddelen. Een veelvoorkomende standaardisatie is op basis van de hoeveelheid valereenzuur (0,25-1%). De meeste gestandaardiseerde supplementen bevatten 0,8% valereenzuur.

Insomnia- slaapproblemen

Verschillende klinische onderzoeken naar de effectiviteit van valeriaan op het slaappatroon laten verbeteringen in subjectieve slaapparameters zien zoals de frequentie van het wakker worden, de inslaaptijd, effectieve slaaptijd en slaapkwaliteit [2,27–29]. Onderzoek heeft ook aangetoond dat valeriaan effect heeft op objectieve slaapparameters, zoals de duur van de non-REM-slaap of slow wave sleep, gemeten aan de hand van polysomnografie. De inname van 600 mg valeriaanextract 1 uur voor het slapengaan gedurende 2 weken verhoogde het aandeel slow wave sleep bij patiënten met insomnia. Dit effect was niet zichtbaar na een eenmalige dosis [30].

Een recente systematische review en meta-analyse bestudeerde de effectiviteit van valeriaan bij slaapproblemen [2]. Van de 23 onderzoeken lieten 13 studies een positief effect van de inname van valeriaan op de slaap zien. Onderzoekers constateerden een slaapbevorderende werking van valeriaan bij zowel ‘normale’ slapers als bij patiënten met slaapstoornissen of andere medische aandoeningen. Verschillende metingen, waaronder gevalideerde vragenlijsten en polysomnografie werden gebruikt om de kwaliteit van de slaap te bepalen. Zes studies testten het effect van een enkele dosis valeriaan op de slaap, terwijl de andere studies het langdurig gebruik van valeriaan bestudeerden (5 dagen tot 8 weken). Ook werden er verschillende preparaten van valeriaan gebruikt, zoals tincturen, droge extracten en de gemalen wortel. De onderzoekers kwamen tot de conclusie dat valeriaan het meest effectief is als het voor een langere periode gebruikt wordt. Het langdurig gebruik (4-8 weken) van 450-1410 mg per dag van de gemalen wortel leek het grootste positieve effect op de slaapkwaliteit te hebben [2].

Nervositeit, angst en stress

Valeriaan wordt traditioneel onder andere gebruikt om zijn angstremmende eigenschappen. Valepotriaten blijken hier een rol in te spelen. In een gecontroleerde pilotstudie met 36 patiënten met een angststoornis waren angstsymptomen significant verminderd in de groepen die dagelijks gedurende 4 weken valepotriaten (81,3 mg) of diazepam (6,5 mg) toegediend kregen. Dit effect was niet zichtbaar in de placebogroep [31]. De inname van 530 mg valeriaanwortel gedurende 4 weken verminderde angstsymptomen bij HIV-patiënten die medicatie gebruikten met nadelige neuropsychiatrische bijwerkingen. Deze vermindering ging gepaard met een verbetering van de slaapkwaliteit [32].

Depressie en angststoornissen komen vaak samen voor. Tweederde van de depressieve patiënten lijdt ook aan een angststoornis, en andersom, lijden mensen met een angststoornis vaak aan depressie [33]. Het gebruik van valeriaan kan dus nuttig zijn bij depressie met angstgevoelens [34]. Het gebruik van een combinatieproduct met extracten van Valeriana officinalis (28 mg), Hypericum perforatum (60 mg) en Passiflora incarnata (32 mg) gedurende 4 weken verminderde psychiatrische symptomen, waaronder symptomen van angst en depressie, bij kinderen van 6-12 jaar met een affectieve stoornis (nerveuze depressie) [35].

Valeriaan staat bekend om zijn rustgevende werking. Het gebruik van een gestandaardiseerd valeriaanextract (600 mg) gedurende 1 week verminderde de psychologische en fysiologische stressreactiviteit bij gezonde volwassenen tijdens een gecontroleerde stresssituatie [36].

Overgangsklachten

Het gebruik van valeriaanwortel 2x daags 530 mg gedurende 4 weken verbeterde de slaapkwaliteit van vrouwen met menopauze-gerelateerde slaapstoornissen [28]. De inname van 2x daags 530 mg valeriaanwortel gedurende 2 maanden verminderde het aantal opvliegers en de hevigheid van de opvliegers in vergelijking met de placebogroep [37]. In vergelijking met de placebogroep verminderde, in een ander onderzoek, de hevigheid van opvliegers aanzienlijk in de groep vrouwen die 3x daags 225 mg valeriaanwortel gedurende 2 maanden gebruikten [38].

Menstruatieklachten

Uit een studie met 100 studenten kwam naar voren dat vrouwen die gemalen valeriaanwortel gebruikten minder pijnklachten hadden dan de placebogroep. Het supplement met valeriaan werd 3 x daags (250 mg) gedurende 3 dagen aan het begin van de menstruatie en gedurende 2 opeenvolgende menstruatiecycli ingenomen [39]. Zowel emotionele als fysieke symptomen van het premenstrueel syndroom (PMS) verminderden aanzienlijk na de inname van 2x daags 530 mg valeriaanwortel tijdens de laatste 7 dagen van de menstruatiecyclus gedurende 3 maanden. Dit effect werd niet waargenomen in de placebogroep [40].

Spanningshoofdpijn

Spanningshoofdpijn staat bekend als de meest voorkomende vorm van hoofdpijn. Bevindingen uit een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met 88 deelnemers lieten zien dat de dagelijkse inname van 2 x 530 mg valeriaanextract na de avondmaaltijd gedurende 4 weken een significant effect had op de impact, ernst en invaliditeit van spanningshoofdpijn in vergelijking met placebo [41].

Cognitie

De inname van 530 mg valeriaan (1 uur voor het slapen gaan) gedurende 1 maand verbeterde de cognitieve functie van dialysepatiënten [42]. Het is in deze studie niet onderzocht of de positieve effecten van valeriaan op de cognitie werden veroorzaakt door een verbeterde slaapfunctie.

Er is onvoldoende humaan onderzoek gedaan naar het gebruik van valeriaan tijdens de zwangerschap en lactatie. Niet gebruiken tijdens ernstige (pathologische) leverstoornissen en overgevoeligheid voor Valeriana officinalis. Bij kinderen jonger dan 12 jaar niet gebruiken zonder medisch toezicht.

Onderstaande doseringen zijn doseringen gebruikt in klinische studies bij mensen. Afhankelijk van de indicatie kan de dosis variëren.

Volwassenen

Klinische studies bij volwassenen hanteren doorgaans een dosis tussen de 300 en 600 mg valeriaanextract of valeriaanwortel per dag gedurende maximaal 6 weken.

Kinderen

Bij kinderen onder de 12 jaar zijn dosissen variërend van 160-320 mg valeriaanextract veilig gebruikt voor een periode van 4-8 weken [26].

Valeriaan is veilig in gebruik bij de aanbevolen doseringen en gedurende de aanbevolen tijd. Er is weinig bekend over toxiciteit van valeriaan bij mensen. Er zijn weinig studies gedaan naar de effecten van langdurig gebruik van valeriaan (meer dan 6 weken).

Oraal wordt valeriaan meestal goed verdragen. Lichte bijwerkingen die in klinische onderzoeken werden gemeld, zijn onder meer duizeligheid, slaperigheid, traagheid en mentale afstomping. Af en toe kan valeriaan ook hoofdpijn, gastro-intestinale klachten, een droge mond, prikkelbaarheid en levendige dromen , veroorzaken. Bij langdurig gebruik zijn benzodiazepine-achtige ontwenningsverschijnselen gemeld na stopzetting van de behandeling (zoals angst, onbehagen, hartritmestoornissen en slapeloosheid). Daarom dienen patiënten de dosis langzaam af te bouwen na langdurig gebruik [26].

Vermijd gelijktijdig gebruik met alcohol, disulfiram, antidepressiva en reguliere sedativa zoals benzodiazepines, pentobarbital (Nembutal), phenobarbital (Luminal), secobarbital (Seconal), thiopental (Pentothal), fentanyl (Duragesic, Sublimaze), morphine, propofol (Diprivan), en anderen. Ook moet voorzichtigheid worden geboden met medicamenten die worden gemetaboliseerd door het cytochrome P450 2D6 en P450 3A4 enzym. Valeriaan kan ook het metabolisme remmen van medicamenten die geglucuronideerd (UGT1A1 or UGT2B7 substraten) worden zoals, acetaminophen (Tylenol), oestrogenen (Estrace, Premarin), anticonceptiepil, entacapone (Comtan), irinotecan (Camptosar) en anderen [26].

Griffonia simplicifolia (slaapmutsjeskruid)

Griffonia simplicifolia verbetert de slaap via modulatie van de serotoninesignalering. Onderzoek heeft uitgewezen dat het simultaan beïnvloeden van deze serotoninesignalering en de GABA-signalering zorgt voor een sterkere verbetering in slaapkwaliteit en slaapduur [43]. Valeriaan en Griffonia simplicifolia kunnen dus samen worden ingezet ter behandeling van slaapproblemen of slaapstoornissen.

Withania somnifera (Ashwaganda)

Zowel valeriaan als Ashwaganda  hebben een angstremmend en slaapbevorderend effect door het binden op de GABA-receptor. Beide planten samen kunnen samen worden ingezet ter behandeling van angst(-stoornissen) en slaapproblemen [44].

Melissa officinalis  (citroenmelisse)

Melissa officinalis, oftwel citroenmelisse, heeft net als valeriaan een angstremmende en rustgevende werking. Traditioneel wordt de combinatie van citroenmelisse en valeriaan gebruikt als sedativum en bij angststoornissen. De angstremmende effecten van deze combinatie zijn aangetoond bij gezonde volwassenen tijdens een gecontroleerde stress-situatie [45].

Humulus lupulus (hop)

Humulus lupulus heeft net als valeriaan een rustgevende en slaapbevorderende werking. Van oudsher worden deze twee planten vaak in combinatie gebruikt bij de behandeling van stressgerelateerde problemen en slaapproblemen. Een combinatie van extracten van hop en valeriaan bleek effectiever om de inslaaptijd te verkorten dan enkel een valeriaanextract [46].

Passiflora incarnata (wilde passiebloem)

Het binden aan de GABAa-receptor en bijhorend angstremmend en slaapbevorderend effect is een gedeeld werkingsmechanisme van Passiflora incarnata en Valeriana officinalis waardoor deze twee planten samen kunnen worden ingezet ter behandeling van angst(-stoornissen) en slaapproblemen [47,48].

Piper methysticum (kava kava)

Gezien de gedeelde werkingsmechanismen kunnen kava kava en valeriaan samen worden ingezet bij angst(stoornissen) [49].

Hypericum perforatum

Omdat angstoornissen vaak gepaard gaan met depressie kan de combinatie van Hypericum perforatum en Valeriana officinalis nuttig zijn bij de behandeling van depressie met angstgevoelens [34].

GABA

Gezien de gedeelde indicaties en werkingsmechanismen en het feit dat valeriaan zelf GABA bevat, kunnen valeriaan en GABA als supplement samen worden ingezet [2].

Magnesium

Magnesium is een remmer van de NMDA-receptor en een GABA-agonist waardoor suppletie met magnesium een positieve invloed heeft op de slaap [50]. Beide stoffen kunnen samen worden ingezet ter verbetering van de slaapduur en -kwaliteit.

1.            Verhelst G. Valeriana officinalis L. (Echte valeriaan). In: Groot handboek geneeskrachtige planten. Wevelgem, Belgium: Mannavita BVBA; 2006.

2.            Shinjyo N, Waddell G, Green J. Valerian Root in Treating Sleep Problems and Associated Disorders—A Systematic Review and Meta-Analysis. J Evid Based Complementary Altern Med. 2020 Jan 1;25:2515690X2096732.

3.            Khom S, Strommer B, Ramharter J, Schwarz T, Schwarzer C, Erker T, et al. Valerenic acid derivatives as novel subunit-selective GABAA receptor ligands - in vitro and in vivo characterization. Br J Pharmacol. 2010 Sep;161(1):65–78.

4.            Sieghart W. Pharmacology of benzodiazepine receptors: an update. J Psychiatry Neurosci. 1994 Jan;19(1):24–9.

5.            Mulyawan E, Ahmad MR, Islam AA, Massi MuhN, Hatta M, Arif SK. Analysis of GABRB3 Protein Level After Administration of Valerian Extract (Valeriana officinalis) in BALB/c mice. PJ. 2020 Jun 18;12(4):821–7.

6.            Boonstra E, de Kleijn R, Colzato LS, Alkemade A, Forstmann BU, Nieuwenhuis S. Neurotransmitters as food supplements: the effects of GABA on brain and behavior. Front Psychol [Internet]. 2015 Oct 6 [cited 2021 Feb 4];6. Available from: http://journal.frontiersin.org/Article/10.3389/fpsyg.2015.01520/abstract

7.            Ngo D-H, Vo TS. An Updated Review on Pharmaceutical Properties of Gamma-Aminobutyric Acid. Molecules. 2019 Jul 24;24(15):2678.

8.            España RA, Scammell TE. Sleep neurobiology from a clinical perspective. Sleep. 2011 Jul 1;34(7):845–58.

9.            Fox JH, Lowry CA. Corticotropin-releasing factor-related peptides, serotonergic systems, and emotional behavior. Front Neurosci. 2013 Sep 20;7:169.

10.         Dietz BM, Mahady GB, Pauli GF, Farnsworth NR. Valerian extract and valerenic acid are partial agonists of the 5-HT5a receptor in vitro. Brain Res Mol Brain Res. 2005 Aug 18;138(2):191–7.

11.         Sagi Y, Medrihan L, George K, Barney M, McCabe KA, Greengard P. Emergence of 5-HT5A signaling in parvalbumin neurons mediates delayed antidepressant action. Mol Psychiatry. 2020 Jun;25(6):1191–201.

12.         Jung HY, Yoo DY, Kim W, Nam SM, Kim JW, Choi JH, et al. Valeriana officinalis root extract suppresses physical stress by electric shock and psychological stress by nociceptive stimulation-evoked responses by decreasing the ratio of monoamine neurotransmitters to their metabolites. BMC Complement Altern Med. 2014 Dec 11;14:476.

13.         Jung HY, Yoo DY, Nam SM, Kim JW, Choi JH, Yoo M, et al. Valerenic Acid Protects Against Physical and Psychological Stress by Reducing the Turnover of Serotonin and Norepinephrine in Mouse Hippocampus-Amygdala Region. J Med Food. 2015 Dec;18(12):1333–9.

14.         Calker D, Biber K, Domschke K, Serchov T. The role of adenosine receptors in mood and anxiety disorders. J Neurochem. 2019 Oct;151(1):11–27.

15.         Bartoli F, Burnstock G, Crocamo C, Carrà G. Purinergic Signaling and Related Biomarkers in Depression. Brain Sci. 2020 Mar 12;10(3).

16.         Lacher SK, Mayer R, Sichardt K, Nieber K, Müller CE. Interaction of valerian extracts of different polarity with adenosine receptors: Identification of isovaltrate as an inverse agonist at A1 receptors. Biochemical Pharmacology. 2007 Jan;73(2):248–58.

17.         Maurmann N, Reolon GK, Rech SB, Fett-Neto AG, Roesler R. A Valepotriate Fraction of Valeriana glechomifolia Shows Sedative and Anxiolytic Properties and Impairs Recognition But Not Aversive Memory in Mice. Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. 2011;2011:1–7.

18.         Müller LG, Salles LA, Stein AC, Betti AH, Sakamoto S, Cassel E, et al. Antidepressant-like effect of Valeriana glechomifolia Meyer (Valerianaceae) in mice. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry. 2012 Jan;36(1):101–9.

19.         Torssell K, Wahlberg K, Alnås Å, Hemmingsson S, Kullberg L, Blinc R, et al. Isolation, Structure, and Synthesis of Alkaloids from Valeriana officinalis L.. Acta Chem Scand. 1967;21:53–62.

20.         Hung S-Y, Fu W-M. Drug candidates in clinical trials for Alzheimer’s disease. J Biomed Sci. 2017 Jul 19;24(1):47.

21.         Sam C, Bordoni B. Physiology, Acetylcholine. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 [cited 2021 Feb 24]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557825/

22.         Di Lorenzo C, Colombo F, Biella S, Stockley C, Restani P. Polyphenols and Human Health: The Role of Bioavailability. Nutrients. 2021 Jan 19;13(1).

23.         Zhang Y-J, Gan R-Y, Li S, Zhou Y, Li A-N, Xu D-P, et al. Antioxidant Phytochemicals for the Prevention and Treatment of Chronic Diseases. Molecules. 2015 Nov 27;20(12):21138–56.

24.         Rodríguez-Cruz A, Romo-Mancillas A, Mendiola-Precoma J, Escobar-Cabrera JE, García-Alcocer G, Berumen LC. “Effect of valerenic acid on neuroinflammation in a MPTP-induced mouse model of Parkinson’s disease.” IBRO Reports. 2020 Jun;8:28–35.

25.         Pino A, Palumbo DR, Samperi S, De Pasquale R, Sturlese E, Circosta C, et al. Relaxing effects of <I>Valeriana officinalis</I> extracts on isolated human non-pregnant uterine muscle. j pharm pharmacol. 2009 Feb 1;61(2):251–6.

26.         Gamma-aminobutyric (GABA). Professional Monograph. Natural Medicines; 2020.

27.         Wheatley D. Kava and valerian in the treatment of stress-induced insomnia. Phytother Res. 2001 Sep;15(6):549–51.

28.         Taavoni S, Ekbatani N, Kashaniyan M, Haghani H. Effect of valerian on sleep quality in postmenopausal women: a randomized placebo-controlled clinical trial. Menopause. 2011 Sep;18(9):951–5.

29.         Barton DL, Atherton PJ, Bauer BA, Moore DF, Mattar BI, Lavasseur BI, et al. The use of Valeriana officinalis (Valerian) in improving sleep in patients who are undergoing treatment for cancer: a phase III randomized, placebo-controlled, double-blind study (NCCTG Trial, N01C5). J Support Oncol. 2011 Feb;9(1):24–31.

30.         Donath F, Quispe S, Diefenbach K, Maurer A, Fietze I, Roots I. Critical evaluation of the effect of valerian extract on sleep structure and sleep quality. Pharmacopsychiatry. 2000 Mar;33(2):47–53.

31.         Andreatini R, Sartori VA, Seabra MLV, Leite JR. Effect of valepotriates (valerian extract) in generalized anxiety disorder: a randomized placebo-controlled pilot study. Phytother Res. 2002 Nov;16(7):650–4.

32.         Ahmadi M, Khalili H, Abbasian L, Ghaeli P. Effect of Valerian in Preventing Neuropsychiatric Adverse Effects of Efavirenz in HIV-Positive Patients: A Pilot Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. Ann Pharmacother. 2017 Jun;51(6):457–64.

33.         Groen RN, Ryan O, Wigman JTW, Riese H, Penninx BWJH, Giltay EJ, et al. Comorbidity between depression and anxiety: assessing the role of bridge mental states in dynamic psychological networks. BMC Med. 2020 Sep 29;18(1):308.

34.         Müller D, Pfeil T, von den Driesch V. Treating depression comorbid with anxiety – results of an open, practice-oriented study with St John’s wort WS® 5572 and valerian extract in high doses. Phytomedicine. 2003 Jan;10:25–30.

35.         Trompetter I, Krick B, Weiss G. Herbal triplet in treatment of nervous agitation in children. Wien Med Wochenschr. 2013 Feb;163(3–4):52–7.

36.         Cropley M, Cave Z, Ellis J, Middleton RW. Effect of Kava and Valerian on human physiological and psychological responses to mental stress assessed under laboratory conditions. Phytother Res. 2002 Feb;16(1):23–7.

37.         Jenabi E, Shobeiri F, Hazavehei SMM, Roshanaei G. The effect of Valerian on the severity and frequency of hot flashes: A triple-blind randomized clinical trial. Women & Health. 2018 Mar 16;58(3):297–304.

38.         Mirabi P, Mojab F. The effects of valerian root on hot flashes in menopausal women. Iran J Pharm Res. 2013;12(1):217–22.

39.         Mirabi P, Dolatian M, Mojab F, Majd HA. Effects of valerian on the severity and systemic manifestations of dysmenorrhea. International Journal of Gynecology & Obstetrics. 2011 Dec;115(3):285–8.

40.         Behboodi Moghadam Z, Rezaei E, Shirood Gholami R, Kheirkhah M, Haghani H. The effect of Valerian root extract on the severity of pre menstrual syndrome symptoms. J Tradit Complement Med. 2016 Jul;6(3):309–15.

41.         Azizi H, Shojaii A, Hashem-Dabaghian F, Noras M, Boroumand A, Ebadolahzadeh Haghani B, et al. Effects of Valeriana officinalis (Valerian) on tension-type headache: A randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. Avicenna J Phytomed. 2020 Jun;10(3):297–304.

42.         Samaei A, Nobahar M, Hydarinia-Naieni Z, Ebrahimian AA, Tammadon MR, Ghorbani R, et al. Effect of valerian on cognitive disorders and electroencephalography in hemodialysis patients: a randomized, cross over, double-blind clinical trial. BMC Nephrol. 2018 Dec;19(1):379.

43.         Hong K-B, Park Y, Suh HJ. Sleep-promoting effects of the GABA/5-HTP mixture in vertebrate models. Behav Brain Res. 2016 Sep 1;310:36–41.

44.         Candelario M, Cuellar E, Reyes-Ruiz JM, Darabedian N, Feimeng Z, Miledi R, et al. Direct evidence for GABAergic activity of Withania somnifera on mammalian ionotropic GABAA and GABA? receptors. Journal of Ethnopharmacology. 2015 Aug 2;171:264–72.

45.         Kennedy DO, Little W, Haskell CF, Scholey AB. Anxiolytic effects of a combination ofMelissa ofcinalis andValeriana ofcinalis during laboratory induced stress. Phytother Res. 2006 Feb;20(2):96–102.

46.         Koetter U, Schrader E, Käufeler R, Brattström A. A randomized, double blind, placebo-controlled, prospective clinical study to demonstrate clinical efficacy of a fixed valerian hops extract combination (Ze 91019) in patients suffering from non-organic sleep disorder. Phytother Res. 2007 Sep;21(9):847–51.

47.         Akhondzadeh S, Naghavi HR, Vazirian M, Shayeganpour A, Rashidi H, Khani M. Passionflower in the treatment of generalized anxiety: a pilot double-blind randomized controlled trial with oxazepam. J Clin Pharm Ther. 2001 Oct;26(5):363–7.

48.         Lee J, Jung H-Y, Lee SI, Choi JH, Kim S-G. Effects of Passiflora incarnata Linnaeus on polysomnographic sleep parameters in subjects with insomnia disorder: a double-blind randomized placebo-controlled study. 2019;8.

49.         Spinella M. The importance of pharmacological synergy in psychoactive herbal medicines. Altern Med Rev. 2002 Apr;7(2):130–7.

50.         Abbasi B, Kimiagar M, Sadeghniiat K, Shirazi MM, Hedayati M, Rashidkhani B. The effect of magnesium supplementation on primary insomnia in elderly: A double-blind placebo-controlled clinical trial. J Res Med Sci. 2012 Dec;17(12):1161–9.